综述：GluN2A NMDA受体正变构调节剂的开发进展与展望

（推荐语）本综述系统总结了靶向GluN2A亚型NMDA受体(NMDARs)的正变构调节剂(PAMs)研究进展，聚焦配体结合域(LBD)和N端域(NTD)特异性PAMs的开发策略，探讨其在卒中、抑郁症、阿尔茨海默病(AD)等神经精神疾病中的治疗潜力，为NMDAR功能低下相关疾病的精准干预提供新思路。

　　

GluN2A选择性NMDA受体PAMs
作为中枢神经系统(CNS)中关键的谷氨酸门控离子通道，NMDA受体(NMDARs)通过介导Ca²⁺内流参与突触传递与可塑性调控。发育过程中，突触NMDARs亚基组成呈现从GluN2B主导到GluN2A富集的动态转换。研究表明，含GluN2A的NMDARs主要定位于突触区，其激活可促进神经元存活；而含GluN2B的受体则多分布于突触外，过度激活会引发Ca²⁺超载导致的兴奋性毒性。这种"区位假说"为开发GluN2A选择性正变构调节剂(PAMs)奠定了理论基础。

靶向LBD与NTD的调控策略
目前报道的GluN2A选择性PAMs主要作用于配体结合域(LBD)和N端域(NTD)。NTD通过"二聚体-二聚体"构象变化实现变构调节，而LBD则通过稳定受体开放构象增强通道活性。与直接激动剂相比，这类PAMs可在内源性谷氨酸存在时选择性增强GluN2A-NMDARs功能，避免过度激活引发的神经损伤。值得注意的是，某些狼疮自身抗体被发现可作为GluN2A受体的非典型PAMs，这提示变构调控存在复杂病理关联。

非亚基选择性PAMs的协同价值
除亚基特异性调节剂外，靶向甘氨酸结合位点的非选择性PAMs（如ACPC）在卒中模型中显示出神经保护作用。这类化合物通过协同增强所有NMDAR亚型功能，为急性神经损伤治疗提供备选方案，但需警惕GluN2B过度激活的潜在风险。

结论与展望
开发GluN2A特异性PAMs面临受体异源组装、亚基交叉调控等挑战。未来研究需结合冷冻电镜等结构生物学手段解析变构位点，并优化化合物对突触/突触外受体的区分能力。该领域突破将为阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病提供精准干预工具，推动"功能选择性"NMDAR调节时代的到来。