综述：非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中第三代和第四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的临床综述

这篇综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）。EGFR 突变在 NSCLC 发病中关键，三代 EGFR-TKIs（如奥希替尼 Osimertinib 等）克服 T790M 耐药，四代则针对 C797S 突变。文章梳理其临床状况、疗效、安全性等，为后续研究提供指引。

　　

引言

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，临床上分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），约 85% 的肺癌病例为 NSCLC。表皮生长因子受体（EGFR）激活突变存在于约 10 - 15% 的 NSCLC 病例中。

2009 年和 2013 年，美国食品药品监督管理局（US - FDA）批准的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib），是针对 EGFR 激活突变阳性 NSCLC 患者的可逆性 ATP 竞争性抑制剂。它们通过喹唑啉支架的氮原子与 EGFR - TK 的 Met793 残基形成氢键相互作用，基于喹唑啉的结构与 EGFR 的 ATP 结合口袋结合。然而，患者通常在治疗约 12 个月后出现继发的 T790M 守门人耐药突变。T790M 突变是指苏氨酸 790 被蛋氨酸取代，约一半对吉非替尼和厄洛替尼耐药的病例存在该突变，由于空间位阻干扰了 TKI 的结合，因为 790 位的苏氨酸在决定 EGFR 的 ATP 结合口袋内抑制剂特异性方面起关键作用。

第二代 EGFR - TKIs 如阿法替尼（afatinib）和达可替尼（dacomitinib），旨在不可逆地结合 EGFR 酪氨酸激酶结构域中 ATP 结合口袋的 Cys797 残基，它们的迈克尔受体部分负责与 Cys797 残基形成共价键，从而延长 EGFR 活性的抑制时间。但由于治疗窗口窄和脱靶毒性，第二代不可逆抑制剂的临床应用受限。

为应对 T790M 突变，第三代 EGFR - TKI 奥希替尼（Osimertinib）专门设计用于不可逆地抑制突变型 EGFR，同时保留野生型 EGFR 并降低脱靶毒性。奥希替尼含有高反应性的丙烯酰胺基团，与 EGFR 的 ATP 结合位点中的 Cys797 发生迈克尔加成反应，这种共价相互作用对其对抗对第一代 EGFR TKIs 耐药的 EGFR T790M 突变型 NSCLC 的效力至关重要。2015 年，奥希替尼被加速批准用于治疗转移性 EGFR^T790M突变阳性 NSCLC，2017 年 3 月获得该适应症的完全批准，2018 年 4 月被批准作为 EGFR 突变型 NSCLC 的一线治疗药物。即便疗效显著，奥希替尼耐药仍不可避免，这是由于激酶结构域中的 C797S 突变阻碍了对其有效性至关重要的共价键的形成。

EGFR C797S 突变发生在外显子 20，是最常见的三级突变，在二线奥希替尼治疗耐药的病例中占 10 - 26%。作为一线疗法，奥希替尼治疗出现 C797S 突变的概率为 7%，使其成为继 MET 扩增后的第二大常见耐药机制。该突变是指密码子 797 处的半胱氨酸被丝氨酸取代，破坏了与奥希替尼的共价键，还导致对其他不可逆的第三代 TKIs 如罗西替尼（Rociletinib）、奥美替尼（Olmutinib）和纳扎替尼（Nazartinib）的交叉耐药。EGFR - TK 结构域中 C797S 突变的出现促使了第四代 EGFR - TKIs 的研发，新一代药物旨在通过先进的作用机制克服这种耐药性，包括与 EGFR 的催化 Lys745 残基可逆或不可逆结合，目前这些抑制剂处于不同研发阶段，在临床前和临床研究中展现出良好潜力。

本文全面概述了第三代和第四代 EGFR - TKIs 的临床试验疗效、药效学、药代动力学和不良事件，涵盖先前和当前处于临床开发阶段的药物。此外，还回顾了当前的批准和市场状况，探究了部分药物研发失败的原因，为研究人员提供新思路。

第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗 NSCLC

第三代 EGFR - TK 抑制剂专门为克服与第一代 EGFR - TK 抑制剂相关的获得性 T790M 突变而设计。WZ4002 是首个报道的第三代化合物，对 EGFR^T790M的效力比对野生型 EGFR 高 30 - 100 倍。自 EGFR^T790M突变出现后，众多公司研发了针对 T790M 耐药机制的化合物，目前奥希替尼是晚期 NSCLC 的主要治疗药物。

临床开发中的 “第四代 EGFR C797S 酪氨酸激酶抑制剂”

奥希替尼是目前用于治疗 NSCLC 的单一药物，通常与 EGFR^T790M突变体的 ATP 结合位点中的半胱氨酸 797 形成共价键。C797S 突变发生在 EGFR 激酶结构域，半胱氨酸 797 被丝氨酸 797 取代，这种三级突变常见于接受第三代 EGFR - TKI 奥希替尼治疗的患者，是一种适应性耐药形式。该突变破坏了与奥希替尼的共价键，促使第四代 EGFR - TKIs 的研发，目前多种第四代候选药物如 TQB3804、BPI - 361175 等正处于不同研发阶段，有望克服 C797S 突变。

讨论

近期一些综述探讨了第三代和第四代 EGFR - TKIs 在 NSCLC 治疗中的作用，聚焦其疗效、耐药机制和临床试验中的安全性。本综述在此基础上，结合最新临床试验数据、监管决策和药物研发新趋势，提供了更新的视角。自 EGFR T790M 突变出现后，众多公司致力于开发相关治疗方法。

未来展望

EGFR - TKIs 领域不断发展，第三代和第四代抑制剂的持续开发和临床试验，为克服耐药机制、改善 NSCLC 患者预后带来希望。持续提升第三代和第四代 EGFR - TKIs 的疗效和安全性仍是关键研究方向。