综述：Nav1.7抑制剂的作用机制及新研究趋势简要分析

这篇综述深入探讨了钠离子通道亚型Nav1.7作为镇痛靶点的研究进展，系统梳理了其作用机制、抑制剂开发历程（包括老药新用、肽类及小分子化合物），并分析了临床转化失败的原因（如亚型选择性不足、蛋白结合率高等）。文章强调Nav1.7在疼痛信号传导中的核心地位，提出未来需兼顾抑制活性、亚型选择性和药代动力学优化的研发方向。

　　

Abstract

Nav1.7作为电压门控钠离子通道（VGSC）家族9个亚型中最受关注的成员，近年来因其在多种疼痛类型中的调控作用及非成瘾性优势成为热门镇痛靶点。尽管已有大量抑制剂进入临床Ⅱ期研究，但尚无药物成功通过Ⅲ期试验。本文从遗传学、分子机制和药物开发三方面解析其研究瓶颈：先天性痛觉缺失（CIP）患者SCN9A基因突变证实Nav1.7功能缺失可完全阻断痛觉；而动物模型与人类DRG神经元的生理差异（如轴突尺寸）导致药物疗效预测偏差。

Introduction

Nav1.7由SCN9A基因编码，主要分布于背根神经节（DRG）痛觉感受器，通过膜去极化触发动作电位传递疼痛信号。其功能异常与遗传性疼痛疾病（如红斑肢痛症）密切相关。与其他亚型相比，Nav1.7在周围神经系统（PNS）的特异性分布使其成为避免中枢副作用的理想靶点。

抑制剂开发历经三个阶段：早期非选择性药物（如利多卡因）、磺酰胺类高选择性化合物（如PF-05089771）及新型骨架分子（如二氢苯并呋喃杂合体）。临床失败案例提示需关注：

1. 通道状态依赖性（静息态/激活态/失活态结合差异）
2. 血浆蛋白结合率（>99%导致游离药物浓度不足）
3. 内源性阿片受体通路的争议性调控作用

Na_v1.7抑制剂的作用位点与机制

该通道蛋白含4个同源重复结构域，形成中央孔道（PD）和4个电压感受域（VSD）。抑制剂分为两类：

孔道阻滞剂
靶向SF基序（DEKA序列）或胞内门控区（S6螺旋），如局部麻醉药通过结合失活态通道的Leu398^Ⅰ残基阻断钠电流。

门控调节剂
作用于VSD^Ⅲ的gating charge残基（如Arg217），通过变构效应稳定失活状态。冷冻电镜结构揭示磺酰胺类化合物通过氢键网络锚定于VSD^Ⅳ的胞外环。

Conclusion

未来开发需突破三大瓶颈：

1. 基于冷冻电镜的动态构象解析技术
2. 针对突变型Nav1.7（如E406K）的精准抑制剂设计
3. 优化类药性参数（如CYP450抑制、PXR激活风险）
   尽管挑战重重，Nav1.7仍是替代阿片类药物的最具潜力靶标之一。