综述：SHEN26——一种用于治疗COVID-19的新型口服抗病毒药物的简要综述

这篇综述系统梳理了新型口服抗病毒药物SHEN26的研发历程，重点展示其靶向SARS-CoV-2高度保守的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的创新设计，通过临床前研究及I/II期试验数据证实其对多种变异株（包括BA.1、BA.5、XBB和EG.5.1）的显著抑制效果，为拓展抗RNA病毒药物库提供重要候选。

　　

研究背景与战略意义
全球新冠疫情暴发后，SARS-CoV-2的持续变异凸显抗病毒药物研发的紧迫性。SHEN26的诞生源于南方科技大学张教授团队2020年的早期探索，其设计瞄准冠状病毒最保守的靶点——RdRp（与SARS病毒相似度达96%），这一策略显著区别于基于3CL蛋白酶的药物开发路径。

理性药物设计与作用机制
SHEN26作为核苷类似物前药，通过模拟天然核苷酸竞争性抑制RdRp的催化中心。结构分析显示，RdRp的"右手"构象中模板-引物通道和NTP入口区域形成关键结合位点，SHEN26的环己烷羧酸酯修饰显著提升其细胞膜穿透性和代谢稳定性。

临床前研究突破
在Vero E6细胞实验中，SHEN26对Alpha、Beta、Delta及Omicron亚系（BA.1/BA.5/XBB/EG.5.1）的半数有效浓度（EC₅₀）均优于瑞德西韦（Remdesivir）和母核GS-441524。动物模型显示其可降低肺组织病毒载量3个对数级，且治疗窗宽于对照药物。

化学合成工艺
三步反应构成核心合成路径：GS-441524经2,2-二甲氧基丙烷保护后，与环己烷羧酸在DIC/DMAP催化下酯化，最终甲酸水解脱保护获得白色固体产物，工艺已实现公斤级放大。

临床验证里程碑
• I期试验（安徽医科大学第二附属医院）采用随机双盲设计，800mg剂量组显示良好安全性，餐后生物利用度提升40%
• II期多中心研究纳入91例轻中度患者，高剂量组（600mg bid）较安慰剂显著缩短临床症状缓解时间（中位值4.2天 vs 7.5天）

未来应用前景
除COVID-19外，SHEN26的广谱抗病毒特性为应对西尼罗河病毒、寨卡病毒等RNA病毒威胁提供新选择。研究者特别强调需监测病毒耐药突变，建议开展与3CL蛋白酶抑制剂的联合用药探索。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献记载结论）