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致心律失常性右室心肌病（ARVC）治疗手段有限，现有研究模型存在局限。研究人员利用器官芯片技术构建 ARVC 组织模型。该模型重现疾病关键表型，验证了药物效果，为 ARVC 病理研究和药物筛选提供新平台。
在心血管疾病的神秘世界里，致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一种令人头疼的病症。它就像一颗隐藏在心脏里的定时炸弹，悄无声息地侵蚀着心脏的健康。ARVC 发病率约为五千分之一，主要表现为右心室心肌被纤维脂肪组织替代，进而引发收缩功能障碍、心律失常和脂质积累等问题。在疾病早期，患者可能毫无征兆地遭遇致命性心律失常，甚至引发心源性猝死；随着病情发展，最终还可能导致心力衰竭。
目前，针对 ARVC 并没有特效的药物治疗方案，常用的抗心律失常药物，如胺碘酮和索他洛尔，疗效存在争议，而且不建议用于无症状患者的预防性治疗。植入式心脏转复除颤器（ICD）虽然能在一定程度上预防猝死，但却伴随着与设备或导线相关的并发症。面对这些困境，深入探究 ARVC 的病理生理机制、开发有效的治疗策略迫在眉睫。
此前的研究发现，超过 50% 的 ARVC 患者存在桥粒基因的突变，其中 PKP2 基因突变最为常见。然而，由于缺乏合适的体外模型，其他桥粒基因的致病机制以及有效的治疗策略仍不明确。现有的基于二维细胞的 ARVC 疾病模型，虽然在模拟疾病特征方面取得了一定进展，但受二维培养的限制，无法深入研究细胞与细胞外基质（ECM）的相互作用和组织层面的动态变化。
为了突破这些难题，南京医科大学第一附属医院的研究人员积极探索，开展了一项创新性研究。他们将高通量器官芯片技术与基于微柱的力测量方法相结合，构建了一种新型的人心脏芯片平台，用于体外构建三维 ARVC 组织模型。研究人员利用携带 DSG2 基因突变（c.1592T>G）的诱导多能干细胞（iPSCs）分化而来的心肌细胞（iPSC-CMs）构建工程化心肌组织（ECT）。最终，该研究成功构建出能够准确重现 ARVC 关键表型的疾病模型，包括心律失常事件、收缩力下降、DSG2 表达降低和钙处理异常等。并且，通过验证异丙肾上腺素和胺碘酮对 ECTs 的影响，为药物筛选提供了新工具。这一研究成果意义重大，为 ARVC 的病理研究和药物研发开辟了新的道路，有望为未来攻克 ARVC 带来新的希望。该研究成果发表在《Biosensors and Bioelectronics》杂志上。
研究人员开展此项研究主要运用了以下关键技术方法：首先是器官芯片技术，在精心设计的微流控平台上模拟器官微环境，构建 3D 仿生人体组织。其次，利用 iPSCs 分化技术，将患者来源的 iPSCs 诱导分化为心肌细胞用于构建 ECT。此外，通过基于微柱的力测量技术，实现对心肌组织收缩力的实时测量 。研究中使用的 iPSCs 包括来自患者的携带 DSG2 基因突变的细胞系以及作为对照的商业细胞系。
设计和制造心脏芯片设备：研究人员制造了尺寸为 4 cm×4 cm 的芯片，该芯片含有 16 个腔体，每个腔体尺寸为 4 mm×2 mm×2 mm。采用多层制造方法，利用 Adobe Illustrator CC 软件设计顶层三层，通过光刻技术制作覆盖层和通道层模具，使用 SU-8 2050 光刻胶在硅片基板上进行操作，为后续构建 ECT 模型提供了基础平台。
iPSCs 的特性和分化：研究选用两种 iPSC 系，一种是商业可用的对照系，另一种是来自 DSG2 点突变患者的细胞系。经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号：2022-SR-184），将 iPSCs 诱导分化为心肌细胞，用于构建工程化心肌组织，模拟 ARVC 疾病表型。
研究人员成功构建了高通量心脏芯片设备，并利用 ARVC 患者来源的 iPSCs 分化的心肌细胞，建立了 ARVC 病理生理学疾病模型。该模型能准确重现 ARVC 的关键表型，如心律失常、收缩力降低、DSG2 表达减少和钙处理异常等。同时，验证了异丙肾上腺素和胺碘酮对 ECTs 的药理作用。这一研究成果为 ARVC 的病理研究提供了高度生理相关的模型，也为药物筛选提供了新的有力工具，有助于推动 ARVC 治疗药物的研发，在心血管疾病研究领域具有重要的理论和实践意义，为攻克 ARVC 这一难题带来了新的曙光。
