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为探究 zuranolone 衍生物对产后抑郁症的调节作用，研究人员开展 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3?hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile 衍生物对 GABAA生化活性研究。结果显示化合物 3 抑制活性最强，为相关药物设计提供思路。
在女性的人生旅程中，分娩是一段充满挑战的经历。产后，许多女性会面临一系列变化，其中产后抑郁症（PPD）严重影响着众多新妈妈的身心健康。PPD 并非简单的情绪波动，它是一种严重的精神健康状况，常表现为极度悲伤、焦虑、疲惫等，甚至可能出现伤害自己或婴儿的念头，与常见的 “产后忧郁” 有着本质区别 。据统计，不同地区的 PPD 发病率差异较大，在非洲的一些国家，如刚果民主共和国、南非、尼日利亚等地，发病率从 23.4% 到 61.8% 不等。由于 PPD 的症状与其他精神疾病相似，准确诊断颇具难度。
γ- 氨基丁酸（GABA）作为人体中重要的四碳氨基酸，在神经系统中扮演着关键角色，是一种关键的抑制性神经递质，能在人体系统内传递信息、控制神经元生长、改善睡眠和调节情绪 。而 A 型 γ- 氨基丁酸（GABAA）由 5 个跨膜组件构成，氯离子通过其形成的通道流入，会破坏大脑中的神经活动。因此，寻找有效的 GABAA抑制剂，增强其抑制活性，对改善 PPD 症状至关重要。
同时，杂环化合物在药物设计和开发领域备受关注，作为潜在的抑制剂，在对抗癌症、炎症等多种疾病方面展现出良好前景。基于此，研究人员开展了针对 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3?hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile 衍生物对 GABAA生化活性的研究，相关成果发表在《Biotechnology Reports》上。这一研究为开发新型治疗 PPD 的药物提供了重要的理论依据，有望为众多受 PPD 困扰的女性带来新的希望。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，利用 Spartan 14 软件对配体进行 3D 建模和优化，在真空、水和乙醇环境下计算相关特征描述符。其次，借助分子操作环境软件，对从蛋白质数据库获取的 GABAA受体（pdb id: 4cof）进行预处理、确定结合位点，并采用诱导契合方法进行分子对接计算。此外，选用 Gromacs 软件结合 Charmm36m 力场，对选定化合物进行分子动力学模拟分析。最后，使用 ADMETSar 1 软件分析化合物的药代动力学性质。
计算密度泛函理论性质
研究人员通过对化合物在不同环境下的优化计算，得到了最高占据分子轨道能量（EH）、最低未占据分子轨道能量（EL）和能隙等描述符。结果显示，化合物 1 在真空中 EH值为 - 6.47eV，具有较强的供电子能力，但水和乙醇会降低其供电子强度。化合物 6 则在所有研究相中表现出最强的得电子能力，水增强了其得电子能力。从能隙来看，化合物 6 能隙较低，在水中优化时，其 EL值最低，更易极化和发生反应。
诱导契合对接分析
研究人员将选定的杂环化合物与 GABAA进行对接，并与 Zuranolone 的抑制活性比较。结果表明，化合物 3 的结合亲和力最高，计算值为 - 7.32433319kcal/mol，其与 GABAA通过 pi-H 非键相互作用结合。此外，化合物 1 - 3、6 和 7 在调节 GABAA方面表现出较高效率，有望调节产后抑郁症。
化合物 3 和参考化合物的药代动力学
研究人员对化合物 3 和参考化合物的药代动力学性质进行分析，涵盖吸收、分布、代谢和毒性等方面。结果显示，两者的人体肠道吸收率计算值均为 1，表明具有中等吸收速率；血脑屏障预测值≥0.3，在这方面表现良好；亚细胞定位预测值也较高，说明在人体系统内分布较好。其他相关因素也进行了相应分析和报道。
研究通过对 8 种杂环化合物作为 GABAA抑制剂的深入研究，利用多种计算方法揭示了它们与 GABAA的相互作用机制和药代动力学性质。其中，化合物 3 展现出最强的抑制 GABAA的潜力，其高结合亲和力为后续开发新型抗产后抑郁症药物提供了重要的先导化合物。同时，研究结果也为进一步理解杂环化合物在调节神经系统相关疾病中的作用机制奠定了基础，推动了基于 GABAA靶点的药物研发进程，有望为产后抑郁症的治疗带来新的突破。
