双特异性抗体治疗CAR T细胞疗法失败后复发/难治性大B细胞淋巴瘤的临床结局分析

针对CAR T细胞疗法(CAR-T)后复发/难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)患者预后差的问题，研究者通过多中心回顾性分析发现，双特异性抗体(BsAb)治疗的总缓解率(ORR)达43%，但早期复发(≤3个月)患者疗效显著较差(ORR 29%)。该研究揭示了复发时间、LDH及IPI评分对BsAb疗效的预测价值，为高危患者分层治疗提供了关键依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法曾为复发/难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)患者带来曙光，但约60%患者最终面临治疗失败。更严峻的是，这类患者后续治疗选择有限，中位生存期仅4-6个月。双特异性抗体(BsAb)通过同时结合CD3⁺T细胞和肿瘤抗原，理论上可绕过CAR-T耐药机制，但其在CAR-T失败后的真实世界疗效仍不明确。

为破解这一临床困境，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入92例CAR-T治疗后接受BsAb的r/r LBCL患者。通过生存分析和多因素回归，首次系统评估了BsAb在不同复发时间窗的疗效差异，相关成果发表于《Blood Advances》。

研究采用电子病历回顾法收集患者数据，关键方法包括：1) 按CAR-T至复发间隔分层（早期≤3月，中期4-6月，晚期>6月）；2) 采用RECIST 1.1标准评估ORR；3) 通过Kaplan-Meier法计算PFS/OS；4) Cox回归分析预后因素。队列来自欧美多个血液病中心。

主要研究结果

1. 总体疗效分析
   BsAb治疗的ORR为43%，中位PFS仅2.8个月，证实CAR-T失败后患者预后整体不佳。但亚组分析揭示显著异质性：晚期复发(>6月)患者ORR达60%，PFS延长至10.5个月，显著优于早期复发组(29%，2.2个月)。

2. 治疗线数影响
   首次挽救治疗即使用BsAb的患者展现生存优势：PFS未达到vs后续线治疗的2.7个月(p=0.02)，OS未达到vs 9.1个月(p=0.03)，提示尽早转换治疗模式可能改善结局。

3. 预后因素鉴定
   多因素分析确认三个独立不良预后因素：

• 早期复发/难治状态(HR=2.1, p=0.01)
• 乳酸脱氢酶(LDH)升高(HR=1.8, p=0.03)
• 高国际预后指数(IPI≥3, HR=2.3, p=0.008)

结论与意义
该研究首次揭示CAR-T后复发时间与BsAb疗效的"时间依赖性"关系：早期复发患者可能存在肿瘤微环境重塑、抗原逃逸等共同耐药机制，导致对后续免疫治疗反应率骤降。这一发现具有三重临床价值：

1. 为CAR-T失败患者提供分层治疗依据，晚期复发者可优先选择BsAb；
2. 明确LDH和IPI的预测价值，辅助治疗决策；
3. 揭示早期复发群体的特殊生物学特征，为开发新型联合策略（如BsAb联合PD-1抑制剂）指明方向。

研究同时提出警示：CAR-T后3个月内进展的患者亟需突破性疗法，现有BsAb方案远未满足需求。这为未来探索双靶点CAR-T、三特异性抗体等创新疗法提供了紧迫性证据。