ROR1 靶向双特异性 T 细胞衔接子：儿童急性淋巴细胞白血病治疗新希望

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗面临挑战，ROR1 在部分血液癌症高表达、正常组织低表达。研究人员探究其在儿童 B 细胞前体（BCP）和 T 细胞 ALL 中的治疗潜力。发现 ROR1+细胞特性，且 ROR1 双特异性 T 细胞衔接子（Teng）体外体内均有疗效，或可用于难治性 BCP-ALL 治疗。

　　在儿童白血病的治疗领域，一直以来都面临着诸多难题。急性淋巴细胞白血病（ALL）作为儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤，严重威胁着孩子们的生命健康。尽管当前的治疗手段在一定程度上提高了患者的生存率，但仍有部分患者会出现复发或对现有治疗方案耐药的情况，这让医生和患者家属们都十分揪心。寻找新的治疗靶点和方法，成为了医学领域亟待解决的问题。

受体酪氨酸样孤儿受体（ROR）1，这个在生命科学领域逐渐崭露头角的角色，引起了研究人员的注意。它在一些血液癌症中呈现出高表达的状态，然而在正常组织里却低调地保持着低表达水平。这一特性，让 ROR1 成为了一个极具潜力的治疗靶点。就好像在黑暗中发现了一丝曙光，研究人员看到了用它来对抗儿童 ALL 的希望，于是一项围绕 ROR1 在儿童 B 细胞前体（BCP）和 T 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）中治疗潜力的研究就此展开。

虽然文中未提及具体的研究机构，但研究人员们的努力和成果值得关注。他们通过一系列研究发现，ROR1⁺细胞在 T-ALL 和 BCP-ALL 中有着不同的表现。在 T-ALL 中，ROR1⁺细胞的比例（中位值 13.8%，范围 2.9 - 87%）显著高于 BCP-ALL（6%，0.3 - 83%），而且 BCP-ALL 的抗原密度（中位值 1027，范围 876 - 2588）也低于 T-ALL（1089，865 - 1527） 。在白血病增殖细胞（LPC）里，ROR1 在 CD34^-/CD19⁺和 CD34^-/CD7⁺亚群中的水平最高。更值得注意的是，ROR1⁺ LPC 在诱导治疗后依然存活，并且在治疗后数量还增加了。这意味着 ROR1⁺细胞对当前的治疗手段存在一定的抵抗性，也进一步凸显了将其作为治疗靶点的重要性。

随后，研究人员在体外和体内对 ROR1 双特异性 T 细胞衔接子（T_eng）进行了测试。在体外实验中，加入 ROR1 T_eng后，BCP-ALL 的 ALL 细胞存活率降至 44% ，T-ALL 降至 58% ，而单独使用 T 细胞时存活率分别为 94% 和 84% 。在体内实验中，用 ROR1 T_eng治疗移植了原发性白血病的 NOD.Cg-Prkdc^scidIl2rγ^tm1Wjl/SzJ 小鼠，BCP-ALL 中 ROR1⁺细胞的疾病负担最多降低了 520 倍（从 15.6% 降至 0.03%） ，CD19⁺细胞降低了 68 倍（58% 降至 0.9%）；在 T-ALL 病例中，ROR1⁺细胞降低了 4 倍（1.2% 降至 0.3%） ，CD7⁺细胞降低了 2.3 倍（83.7% 降至 36.7%）。并且，ROR1 T_eng在体内的效果至少与 CD19 T_eng相当。这些结果表明，ROR1 T_eng有着治疗难治性 BCP-ALL 的潜力，为儿童白血病的治疗开辟了新的方向。这一研究成果发表在《Blood Advances》上，为全球的医学研究人员提供了新的思路和参考。

研究人员为开展这项研究，主要采用了以下关键技术方法：首先，对大量的儿童 BCP-ALL 和 T-ALL 病例样本进行收集与分析，以此确定 ROR1⁺细胞在不同类型白血病中的比例和抗原密度等情况。其次，通过体外细胞培养实验，对比添加 ROR1 T_eng和单独使用 T 细胞时 ALL 细胞的存活率。最后，利用 NOD.Cg-Prkdc^scidIl2rγ^tm1Wjl/SzJ 小鼠构建白血病移植模型，进行体内治疗实验，观察疾病负担的变化。

研究结果

1. ROR1⁺细胞在不同类型白血病中的差异：通过对大量儿童 BCP-ALL 和 T-ALL 病例样本的检测分析，发现 T-ALL 中 ROR1⁺细胞比例显著高于 BCP-ALL，且 BCP-ALL 的抗原密度低于 T-ALL。这一结果揭示了 ROR1⁺细胞在不同类型白血病中的分布和特征存在差异。
2. ROR1 在白血病增殖细胞（LPC）中的表达情况：研究人员对 LPC 进行亚群分析，发现 ROR1 在 CD34^-/CD19⁺和 CD34^-/CD7⁺亚群中的水平最高。同时还发现 ROR1⁺ LPC 在诱导治疗后存活且数量增加，表明其对现有治疗存在抵抗。
3. ROR1 双特异性 T 细胞衔接子（T_eng）的治疗效果：体外实验通过对比添加 ROR1 T_eng和单独使用 T 细胞时 ALL 细胞存活率，得出 ROR1 T_eng可降低 ALL 细胞存活率的结论。体内实验利用白血病移植小鼠模型，观察到 ROR1 T_eng能显著降低 BCP-ALL 和 T-ALL 的疾病负担，且在体内效果至少与 CD19 T_eng相当。

研究结论与讨论

这项研究证实了 ROR1 在儿童 ALL 治疗中的重要潜在价值。ROR1⁺细胞对现有治疗的抵抗，使其成为一个关键的治疗靶点。而 ROR1 T_eng在体外和体内实验中展现出的良好治疗效果，为儿童白血病，尤其是难治性 BCP-ALL 的治疗提供了新的策略和希望。虽然目前还处于研究阶段，但这一成果为未来的临床治疗奠定了坚实的基础，有望在不久的将来给白血病患儿带来更多生的希望，推动儿童白血病治疗领域向前迈进一大步。同时，研究也为后续进一步探究 ROR1 的作用机制以及优化 T_eng的治疗方案提供了方向。