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慢性淋巴细胞白血病（CLL）经布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂（BCL2i）治疗失败后情况复杂。研究人员分析 95 例患者特征与转归，发现双难治（DR）和双暴露（DE）CLL 在基因特征、治疗及生存上差异显著，为后续治疗提供方向。
在血液疾病的治疗领域，慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）一直是医学研究的重点对象。随着医疗技术的进步，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitor，BTKi）和 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂（B - cell lymphoma 2 inhibitor，BCL2i）成为治疗 CLL 的重要手段。然而，在临床实践中，部分患者会出现对这两种药物治疗失败的情况，这给后续治疗带来了巨大挑战。一方面，医生难以判断这些治疗失败患者的病情特点，导致无法精准选择后续治疗方案；另一方面，患者的生存状况和疾病转归也充满不确定性，严重影响了患者的生活质量和预后。为了深入了解这些问题，探索更有效的治疗策略，相关研究人员开展了针对 CLL 患者在 BTKi 和 BCL2i 治疗失败后的特征和转归的研究。该研究成果发表在《Blood Advances》上，为 CLL 的临床治疗提供了关键的参考依据。
研究人员收集了 95 例慢性淋巴细胞白血病患者的相关数据，这些患者均经历了 BTKi 和 BCL2i 治疗失败。在研究过程中，为了清晰区分患者对靶向治疗的敏感性和耐药性，研究人员对双难治（Double Refractory，DR）和双暴露（Double Exposed，DE）CLL 进行了明确的定义。当患者在序贯或联合使用 BTKi 和 BCL2i 的积极治疗过程中出现疾病进展时，被定义为 DR - CLL；而当因疾病进展以外的原因停止使用这两种药物中的一种或两种时，则被定义为 DE - CLL。这一清晰的定义为后续研究的开展奠定了基础。
在研究结果方面，研究人员发现 DR 组和 DE 组存在显著差异。从基因特征来看，DR 组中未突变的 IGHV（immunoglobulin heavy - chain variable region gene，免疫球蛋白重链可变区基因）比例高达 97%，TP53畸变（73%）和 BTK突变（59%）的比例也明显高于 DE 组（分别为 75%、46% 和 27%）。这表明 DR 组患者在基因层面存在更多异常，可能是导致其对治疗耐药的重要原因。
在治疗历程方面，DR 组患者的中位治疗线数为 6，而 DE 组仅为 3，这意味着 DR 组患者经历了更为复杂和长期的治疗过程。在后续治疗需求上，DR 组患者几乎全部（97%）在发展为 DR - CLL 后需要后续治疗，其中最常用的治疗方法是非共价 BTKi（34%），其次是同时使用共价 BTKi 和 BCL2i（28%）以及 CD19 嵌合抗原受体修饰的 T 细胞（Chimeric Antigen Receptor - modified T cells，CAR - T 细胞，24%）；相比之下，DE 组患者接受后续治疗的比例较低（26%）。
从生存状况来看，尽管队列中部分 DR 患者对非共价 BTKi 或细胞治疗最初有反应，但一旦发展为 DR，其中位总生存期（Overall Survival，OS）仅为 2.2 年；而 DE 组患者的生存情况则较为乐观，中位 OS 尚未达到，且对后续治疗有持久的反应。
综合研究结果，研究人员得出结论：DR - CLL 和 DE - CLL 在基因特征、治疗需求和生存结局方面存在显著差异。这一结论对于指导 CLL 的临床治疗具有重要意义。它帮助医生更好地理解治疗失败患者的病情，为后续精准治疗方案的制定提供了关键依据，有望改善患者的预后和生存质量。
在讨论部分，研究人员进一步强调了这些差异的临床价值。他们指出，对于 DR - CLL 患者，由于其基因异常和较差的生存状况，需要探索更有效的治疗策略，可能需要开发新的药物或联合治疗方案；而对于 DE - CLL 患者，虽然生存情况较好，但仍需密切监测，以防止疾病进展。此外，该研究也为未来相关研究提供了方向，例如进一步探究导致 DR 和 DE 差异的分子机制，以及如何根据这些差异实现更精准的个性化治疗。总之，这项研究为慢性淋巴细胞白血病的治疗带来了新的思路和方向，推动了血液疾病治疗领域的发展。
