法国镰状 β+- 地中海贫血基因型与 HbA 水平关联的深度剖析及其临床意义

为探究镰状 β+- 地中海贫血（S/β+-thal）患者基因型与 HbA 水平关系及贫血严重程度关联，法国研究人员回顾性分析 228 例患者临床记录。发现 16 种基因型，80% 以上患者 HbA 水平超 10%、贫血轻至中度，对疾病诊疗有重要意义。

　　在医学领域，镰状细胞病（Sickle Cell Disease，SCD）是一种备受关注的遗传性疾病。它由 β- 珠蛋白基因（HBB）的致病性变异引起，会导致异常血红蛋白（Hb）即 HbS 的产生。在缺氧条件下，HbS 容易聚合，使红细胞扭曲变形，变成镰刀状。这些镰刀状红细胞不仅变形能力差，还十分脆弱，很容易引发血管阻塞和慢性溶血性贫血。其中，镰状细胞贫血（Sickle Cell Anemia，SCA）是 SCD 中最常见且最严重的类型，而镰状 β⁺- 地中海贫血（sickle β⁺-thalassemia）也是 SCD 的一种重要形式。

对于镰状 β⁺- 地中海贫血患者而言，他们的红细胞中仍存在一定程度的 HbA 合成，这在一定程度上能阻止 HbS 的聚合和红细胞的镰状化。然而，目前人们并不清楚不同的 β⁺- 地中海贫血基因型与 HbA 水平之间究竟有怎样的关系，也无法准确预测新出生的 S/β⁺-thal 患儿的 HbA 水平。这给临床诊疗带来了很大的困扰，比如难以提前判断病情严重程度，无法针对性地制定治疗方案。为了解决这些问题，来自法国多个医学中心的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Blood Cells, Molecules, and Diseases》杂志上。

研究人员从法国十家专门治疗 SCD 的医学中心，招募了 228 例镰状 β⁺- 地中海贫血患者。在获取患者或其法定监护人的知情同意后，研究人员回顾性收集了患者的临床资料。研究中用到的主要关键技术方法包括：回顾患者稳态下（近三个月无输血、无急性 SCD 并发症且未进行羟基脲治疗）的血液计数和血红蛋白分析结果；记录患者的红细胞（RBCs）、网织红细胞（Ret）计数、血红蛋白（Hb）浓度等多项参数；对患者进行HBB Sanger 测序，确定 β⁺- 地中海贫血变异类型，同时记录常见的 - 3.7 Kb α- 地中海贫血缺失情况。

研究结果如下：

• 基因型及 HbA 水平分布：研究共鉴定出 16 种不同的 β⁺- 地中海贫血变异。其中，4 种变异在患者中占比超过 5%，共占队列中变异的 75%。根据平均 HbA 水平，将患者分为三组：HbA 水平 <10% 为 1 组（22 例患者，平均 HbA 水平 7.0±3.5% ）；10 - 20% 为 2 组（175 例患者，平均 HbA 水平 18.6±3.6% ）；>20% 为 3 组（31 例患者，平均 HbA 水平 26.7±9.5% ）。
• 不同组间血液参数差异：除平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）和红细胞计数外，基于 HbA 水平的严重程度分组与所有记录参数的趋势线性检验均显著相关。1 组患者的 HbS、HbA₂、HbF 和 Ret 值较高，而 Hb、血细胞比容（Hct）、平均红细胞体积（MCV）和平均红细胞血红蛋白（MCH）较低；3 组则相反。不过，2 组和 3 组在总 Hb、Hct 和 Ret 计数等方面差异不显著，但 1 组与 2 组存在显著差异。在红细胞参数方面，3 组的 MCV 和 MCH 值略高于其他两组；在血红蛋白参数方面，1 组和 2 组的 HbS 值差异较大，2 组和 3 组差异较小，3 组的 HbA₂和 HbF 值显著低于其他两组。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次详细且全面地描绘了法国镰状 β⁺- 地中海贫血的情况。令人欣慰的是，超过 80% 的患者 HbA 水平超过 10%，这似乎与非常轻微的贫血相关。但 1 组患者需要特别关注，因为他们的疾病进程可能与镰状 β⁰- 地中海贫血相似。知晓基于 β⁺- 地中海贫血变异的预期 HbA 水平，有助于为家长提供疾病严重程度风险咨询，合理使用遗传产前检测。此外，还可为 1 组儿童早期使用预防性羟基脲（HU）治疗提供理论依据，就像对 S/S 和 S/β° 疾病儿童的治疗一样。然而，研究也存在局限性，仅通过总 Hb 和 Ret 这两个生物学参数评估溶血，无法完全反映 SCD 综合征的生物学和临床异质性，未涉及血管闭塞性危机（VOC）或急性胸部综合征（ACS）等并发症的发生频率。后续还需要开展前瞻性研究，进一步确认某些 β⁺- 地中海贫血变异与 HbS 结合是否会导致更严重的表型，同时增加特定基因型患者的研究数量，以完善对镰状 β⁺- 地中海贫血的认识，为临床诊疗提供更有力的支持 。