编辑推荐：
T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）治疗面临困境，为寻新疗法，研究人员开展 ACLY 在 T-ALL 中作用的研究。结果发现 ACLY-MYC 轴可促进 T-ALL 进展，抑制 ACLY 有抗白血病效果。这为 T-ALL 治疗提供新方向。
T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）是一种侵袭性的血液疾病，由未成熟的 T 细胞祖细胞恶变而来。尽管目前多数患者可通过强化疗方案治愈，但仍有 20% - 50% 的患者会复发，预后较差。以往研究发现，针对患者不同代谢途径进行干预，展现出显著的抗白血病效果，如甲氨蝶呤、6 - 巯基嘌呤、L - 天冬酰胺酶的临床应用。同时，研究还表明 NOTCH1 抑制在 T-ALL 中的代谢影响对其抗白血病作用至关重要，NOTCH1 激活突变在超 60% 的患者中出现。基于此，研究人员推测深入分析 NOTCH1 抑制后下调的代谢酶，或许能找到 T-ALL 治疗的新靶点。于是，来自新不伦瑞克罗格斯生物医学与健康科学分校的研究人员，将目光聚焦于 ATP - 柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY），开展了一系列研究。该研究成果发表在《Blood Neoplasia》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在体内模型构建方面，通过特定小鼠品系和逆转录病毒转导技术，构建 NOTCH1 诱导的 Acly 条件性敲除白血病小鼠模型；利用荧光素酶报告基因实验，探究基因转录调控关系；借助流式细胞术分析各类细胞亚群；运用 RNA 测序进行基因表达谱分析；采用染色质免疫共沉淀测序（ChIP - seq）研究表观遗传修饰变化；通过统计分析评估实验结果的显著性。实验样本队列包括来自患者的基因表达数据、不同基因型的小鼠以及多种细胞系。
研究结果如下：
- ACLY 在 T-ALL 中过表达：研究人员发现，NOTCH1 抑制可使 T-ALL 中 Acly 基因表达下调。分析患者基因表达数据显示，T-ALL 样本中 ACLY 广泛上调，且在 NOTCH1 或 FBXW7 突变样本中，ACLY 水平显著更高。在蛋白质水平上，人 T-ALL 细胞系的 ACLY 表达高于正常人胸腺或外周血细胞，这表明 ACLY 在 T-ALL 中可能起着重要作用。
- ACLY 对 T-ALL 体内进展至关重要：研究人员构建了 NOTCH1 诱导的 Acly 条件性敲除白血病小鼠模型。实验结果显示，ACLY 缺失具有内在的抗白血病作用，与 NOTCH1 抑制协同作用时，可使白血病小鼠的治愈率达到 20%。而且，白血病细胞在 ACLY 缺失后，未出现 ACSS2 或 PDHA1 的反馈性上调，提示 T-ALL 细胞可能通过其他机制在 ACLY 缺失的情况下存活。
- ACLY 对正常 T 细胞发育并非必需：研究人员将 Acly 条件性敲除小鼠与 Vav - iCre 表达小鼠杂交，发现造血系统特异性 ACLY 缺失的小鼠可正常存活，且胸腺发育无明显异常。但这些小鼠的长期造血干细胞（LT - HSCs）、短期造血干细胞（ST - HSCs）和多能祖细胞（MPPs）数量减少，而更成熟的细胞群体数量不变。这表明 ACLY 对正常 T 细胞发育并非必需，但在早期骨髓祖细胞和已建立的 T-ALL 中发挥着重要作用。
- ACLY 缺失导致代谢危机和肿瘤负担减轻：在体内进行急性 ACLY 缺失实验，结果显示，ACLY 缺失使肿瘤负担减轻，白血病细胞在组织中的浸润减少，尤其是中枢神经系统。代谢组学分析表明，ACLY 缺失导致乙酰辅酶 A（acetyl - CoA）水平降低，5 - 氨基咪唑 - 4 - 甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）积累，核苷酸生物合成受阻，葡萄糖和糖酵解中间产物积累，氧化型谷胱甘肽水平升高。在体外，ACLY 缺失的 T-ALL 细胞系增殖受损，氧消耗率显著降低，这一系列结果表明 ACLY 缺失会引发 T-ALL 细胞的代谢危机。
- ACLY - MYC 前馈回路调节 T-ALL 进展：基因表达谱分析发现，ACLY 缺失会导致强烈的转录特征变化，相关通路分析显示氧化磷酸化和翻译相关通路显著下调。进一步研究发现，ACLY 缺失与 MYC 缺失的转录特征高度相关，ACLY 缺失会使 MYC 蛋白水平大幅下降。ChIP - seq 实验表明，ACLY 缺失导致 Myc 启动子区域的 H3K27ac 和 H3K4me3 水平降低。反之，MYC 可正向调节 ACLY 启动子的转录活性，MYC 缺失会使 ACLY 蛋白水平显著降低，这表明 ACLY 和 MYC 之间存在前馈回路，共同调节 T-ALL 的进展。
- 对 ACLY 缺失的耐药与 MYC 水平恢复相关：尽管抑制 ACLY 在体内有很强的抗白血病作用，但接受他莫昔芬治疗的白血病小鼠最终仍会复发。复发白血病的 western blot 分析显示，MYC 蛋白水平恢复，乙酰辅酶 A 水平也恢复，Myc 启动子处的 H3K27ac 水平完全恢复，基因表达谱分析也证实了 MYC 驱动的转录程序和其他相关通路的恢复。
- ACLY 的药物抑制在人 T-ALL 中有抗白血病作用：研究人员使用 ACLY 抑制剂 BMS - 303141 处理人 T-ALL 细胞系和患者来源的异种移植（PDX）模型。结果显示，该抑制剂可抑制细胞增殖，降低 MYC 水平，在体内实验中还能延长携带 PDX 模型小鼠的生存期，这突出了 ACLY 抑制剂在 T-ALL 治疗中的潜在临床意义。
研究结论表明，ACLY - MYC 前馈回路在 T-ALL 中具有重要作用，ACLY 为 MYC 的持续转录调控提供乙酰辅酶 A，而 MYC 又通过转录上调 ACLY 进一步强化该回路。ACLY 对 T-ALL 进展至关重要，但对正常 T 细胞发育并非必需，这意味着靶向 ACLY 治疗 T-ALL 可能具有较低的正常细胞毒性。然而，目前可用的 ACLY 抑制剂存在局限性，如 BMS - 303141 只是工具化合物，其他抑制剂存在特异性或细胞通透性等问题。未来需要开发临床级别的 ACLY 抑制剂，为白血病患者带来新的希望。这项研究为 T-ALL 的治疗开辟了新的方向，为后续深入研究和临床治疗提供了重要的理论依据和实践基础。
