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在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）治疗中，地西他滨（DAC）疗效有限。研究人员开展了 DAC 分别联合卡铂（Carbo）或三氧化二砷（ATO）的随机 2 期临床试验。结果显示，DAC/ATO 组合应答率更高、生存期更长。这为相关疾病治疗提供新方向。
在血液疾病的治疗领域，骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）一直是困扰医学界的难题。MDS 是一组异质性的骨髓疾病，患者多为老年人，常伴有贫血、血小板减少等症状，且有发展为 AML 的风险。AML 作为成人中最常见的急性白血病，患者的诊断年龄中位数为 65 岁，年龄、细胞遗传学异常和分子突变等都是重要的预后因素，老年患者因身体状况差，难以承受标准诱导治疗。
目前，低甲基化药物（HMAs）如地西他滨（DAC）和阿扎胞苷（AZA）是晚期 MDS 的主要治疗手段，通过表观遗传重新激活沉默基因来改善临床结局，但它们并非根治性疗法，患者复发后的预后仍然很差。在 AML 治疗中，HMAs 虽对部分不适合诱导化疗的老年初治患者有一定活性和可接受的耐受性，但复发后的治疗效果同样不佳。为了寻找更有效的治疗方案，提高患者的生存率和生活质量，来自 Temple University Medical Cancer 和 MD Anderson Cancer Center 的研究人员开展了一项多中心、2 期、随机研究。
该研究采用适应性贝叶斯设计，对比了 DAC 单独使用、DAC 联合卡铂（Carbo）以及 DAC 联合三氧化二砷（ATO）在 MDS 或 AML 患者中的安全性和疗效。研究的主要终点是复合缓解率，次要终点包括 1 年中位生存期、安全性和表观遗传效应 。
研究人员首先对患者进行了严格筛选。符合条件的患者包括复发或难治性 AML 患者、年龄≥65 岁的老年 AML 患者、不适合传统化疗的年轻 AML 患者，以及初发或经治的 MDS、慢性粒单核细胞白血病（CMML；≥intermediate - 1）患者。同时，对患者的身体机能、心肾功能、肝功能等也有严格要求，排除了孕妇、感染未控制、患有严重基础疾病等人群。
在治疗方案上，研究共设置了 3 个治疗组。Arm 1（DAC 组）患者接受 20mg/m2 的 DAC，每日静脉输注 1 小时，连续 5 天，每 4 周重复，至少进行 3 个周期；Arm 2（DAC/Carbo 组）在 DAC 治疗的基础上，于第 8 天静脉输注卡铂（AUC 5）；Arm 3（DAC/ATO 组）则在 DAC 治疗的同时，每天静脉输注 0.15mg/kg 的 ATO，连续 5 天 。治疗过程中，根据患者的血细胞计数、感染情况以及毒性反应等调整药物剂量。
在研究评估方面，基线评估涵盖了病史、身体检查、血常规、代谢 panel、HIV 检测等多项内容。治疗期间，定期进行血常规和代谢 panel 检查，在特定时间点进行骨髓穿刺活检。对于 DAC/ATO 组的患者，还需密切监测钾、镁离子水平和 QTc 间期。
研究还对表观遗传调制进行了检测。通过采集患者治疗前、治疗期间特定时间点的血液样本，利用亚硫酸氢盐 / 聚合酶链反应 / 焦磷酸测序分析长散在核元件 - 1（LINE - 1）的 DNA 甲基化水平，研究 7 个基因的表达情况，并以甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶为内参进行标准化。
在确定了完善的研究方案后，研究人员开展了正式研究。研究共招募了 94 名患者，其中 91 名患者接受了治疗并纳入分析。患者的中位年龄为 66 岁，多数为男性，疾病类型包括 AML、MDS 和 CMML，部分患者为复发或难治性疾病，部分为初治患者。
在治疗应答方面，DAC/ATO 组的应答率最高，显著高于 DAC/Carbo 组和 DAC 单独使用组。在 MDS/CMML 患者中，DAC/ATO 组的复合缓解（CR/CRi/mCR/PR/HI）率也明显更高。不过，在多因素分析中，调整年龄、性别等因素后，DAC 组和 DAC/Carbo 组与 DAC/ATO 组的应答可能性无显著差异 。
生存分析结果显示，整体患者的中位总生存期（OS）为 12.4 个月，2 年生存率为 15.7% 。治疗初治患者的 OS 长于复发或难治性患者。在 AML 患者中，DAC 单独使用组的 OS 最佳，但与其他两组差异无统计学意义；在 MDS 患者中，接受 DAC/ATO 治疗的患者中位 OS 显著高于 DAC/Carbo 组和 DAC 组 。
在毒性方面，3 个治疗组的≥3 级毒性发生率相当。最常见的≥3 级事件是血液学毒性，如中性粒细胞减少和血小板减少。DAC/ATO 组出现了发热和晕厥等 3 级非血液学毒性，但未观察到直接由治疗导致的死亡 。
在 DNA 甲基化和基因表达相关研究中，3 个治疗组在第 1 周期第 8 天的 LINE - 1 去甲基化水平无显著差异，且去甲基化峰值与应答无相关性。治疗后，多数患者的部分基因表达显著上调，但不同治疗组之间无显著差异。不过，在获得完全缓解（CR）的患者中，基因诱导更为明显 。
综合上述研究结果，该研究表明 DAC/ATO 联合治疗可改善 MDS/CMML 患者的整体应答和生存情况，且耐受性良好。这一联合治疗方案具有非重叠的毒性、协同的作用模式和临床疗效，为 MDS 和 AML 的治疗提供了新的方向。然而，研究也存在一定的局限性，如患者基线特征差异可能影响 OS 数据，适应性试验设计可能存在一些问题等。未来还需要更大规模的随机研究进一步验证这一联合治疗方案的有效性和安全性，为更多患者带来希望。该研究成果发表在《Blood Neoplasia》上，为血液疾病治疗领域的研究提供了重要的参考依据。
