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多发性骨髓瘤（MM）治疗面临耐药难题。研究人员开展以 G - 四链体（G4）稳定剂靶向 MM 细胞转录 - 复制冲突（TRCs）的研究。结果显示 G4 稳定剂 PDS 对 MM 细胞有毒性，能增强现有疗法疗效。这为 MM 治疗提供新策略。
在血液癌症的世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是第二常见的 “恶势力”。尽管免疫疗法等不断涌现，但 MM 治疗仍困难重重，耐药问题尤其让医生们头疼，特别是那些携带
TP53异常（如 del17p 和 / 或
TP53突变）的高危患者，他们的治疗选择极为有限。
MM 细胞存在着独特的 “困境”，它们既要应对因癌基因异常表达引发的复制应激（Replication Stress，RS），又要承受与免疫球蛋白合成相关的高转录水平压力。这两种压力相互作用，形成了一个 “恶性循环”，加剧了基因组的不稳定性。不过，这种不稳定性也让 MM 细胞变得 “脆弱”，为新的治疗策略提供了潜在的突破口。
非 B DNA 结构，像 G - 四链体（G - quadruplexes，G4s）和 R - 环，在 MM 细胞的 “混乱局面” 中扮演着重要角色，它们能阻碍复制叉的前进，促进转录 - 复制冲突（Transcription - Replication Conflicts，TRCs）和 RS 的发生。基于此，研究人员推测，通过靶向这些结构，或许能找到对抗 MM 的新方法。
来自未知研究机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们发现，通过构建一个基于基因表达的 TRC 评分，能够识别出预后不良的 MM 患者，这些患者有望从增强 TRC 的治疗中获益。研究还表明，G4 稳定剂吡啶并吡啶（pyridostatin，PDS）对 MM 细胞系和原发性 MM 细胞具有显著的毒性，能诱导 DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡，并且原发性骨髓瘤细胞对 PDS 的敏感性明显高于正常骨髓细胞。此外，PDS 还能提高 MM 现有治疗方法（如美法仑、组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制剂或溴结构域（Bromodomain，BRD）抑制剂）的疗效。这一系列发现为 MM 的治疗提供了全新的策略，有望改善患者的预后，该研究成果发表在《Blood Neoplasia》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 基因表达分析：利用 Affymetrix 数据，从多个独立队列（包括新诊断接受高剂量治疗（High - Dose Therapy，HDT）和自体造血干细胞移植（Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation，ASCT）的患者，以及复发后接受抗 CD38 单克隆抗体治疗的患者）中构建并验证 TRC 评分。
- 细胞实验：使用多种骨髓瘤细胞系（如 XGs、AMO1 等）和原发性 MM 样本，通过细胞增殖、凋亡和细胞周期检测等实验，研究 PDS 及相关药物组合对 MM 细胞的影响。
- 样本检测：通过流式细胞术测定细胞表面标志物（如 CD138+ CD38+ 浆细胞（Plasma Cells，PCs）和 CD138– 非骨髓瘤细胞）的百分比，评估药物疗效。
研究结果
- TRC - 分辨率基因与 MM 预后的关系：研究人员发现 13 个参与 TRC 分辨率的基因在恶性 PCs 中相较于正常 PCs 过表达，基于其中 9 个基因构建的 TRC 评分，与 MM 患者的不良预后相关。高 TRC 评分在多个独立队列中都显示出与较差的生存结局相关，并且在伴有 del (17) p、del13 等多种高危细胞遗传学异常的患者中更高。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）表明，TRChigh患者的基因特征与细胞周期、增殖和浆母细胞阶段相关，但 TRC 评分与 PC 标记指数无相关性。
- G4 稳定剂对 MMC 增殖和生存的影响：PDS 作为一种高度特异性的 G4 稳定剂，能增加 TRCs。实验显示，PDS 对多种 MM 细胞系具有显著毒性，能诱导细胞凋亡、细胞周期停滞在 G2/M 期，还能引发 DNA 损伤，降低主要 MM 癌基因（如MYC和IRF4）的 mRNA 表达。进一步研究发现，PDS 诱导的 DNA 损伤依赖于转录，这表明 PDS 确实增加了 TRCs。
- G4 稳定对常规 MM 治疗疗效的影响：研究人员探索了 PDS 与现有 MM 治疗方法的联合效果。结果发现，PDS 与美法仑联合具有显著的协同作用，能增强美法仑对 MM 细胞系的疗效，可能克服美法仑耐药问题。PDS 与免疫调节药物（Immunomodulatory Drugs，IMiDs）联合，在部分细胞系中也表现出协同作用，可降低相关蛋白表达。与蛋白酶体抑制剂联合则仅有适度协同或无协同作用。
- G4 稳定与染色质乙酰化对 MMC 的影响：研究发现，高 TRC 评分的 MM 细胞对 HDAC 抑制剂帕比司他更敏感，PDS 与帕比司他联合在多个 MM 细胞系中具有协同效应，能增加 DNA 损伤、激活 DNA 损伤反应（DNA Damage Response，DDR），导致细胞周期停滞和细胞死亡。同时，PDS 与 BRD 抑制剂（BRDis）联合，也能增强对 MM 细胞的靶向作用，减少细胞增殖。
- PDS 对原发性 MMC 的作用：PDS 对正常外周血单个核细胞中的 B 细胞有毒性，但对 T 细胞等无明显影响。对原发性 MM 细胞，PDS 能剂量依赖性地靶向杀伤，且与帕比司他或 BRDis 联合，能协同靶向原发性 MM 细胞，对正常骨髓细胞毒性较小。
研究结论与讨论
本研究表明，通过 G4 稳定靶向 TRC 可增强现有骨髓瘤治疗的疗效。TRC 评分可用于识别可能从 TRC 增强疗法中获益的患者，高 TRC 评分与多种高危分子异常相关。虽然 G4 稳定剂如 PDS 在临床应用中可能存在神经毒性等问题，但与其他药物联合使用展现出了巨大的潜力。未来，进一步研究这些联合治疗方案的体内毒性和疗效，有望为 MM 患者带来更有效的治疗选择，改善他们的生存状况。
