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为探究短肋多指综合征（SRPS）致病机制，研究人员对一患致死性 SRPS 的波兰家庭展开研究。通过全外显子测序等技术，发现 NEK1 基因新变异。该变异影响蛋白合成，干扰其与 VDAC1 通道作用，或影响纤毛发生，为疾病诊断和产前评估提供依据。
在神秘的生命科学领域，骨骼发育相关疾病一直是医学研究的重点。其中，骨骼发育异常（SDs）是一大类影响骨骼和软骨生长发育的临床疾病，约占所有先天性畸形的 1 - 3.5%。这些疾病大多由单基因变异引起，少数源于染色体异常，而且在出生患病率上女性稍多。在众多 SDs 类型中，虽然只有部分被归类为 “致死性”，但产前检测出的 SD 病例中，高达 75 - 80% 却是致死的，比如短肋多指综合征（SRPS）。SRPS 是短肋胸廓发育不良（SRTD）的一个亚组，以胸廓狭窄、肋骨和长骨缩短、多指等为特征，还常伴有心脏、肾脏等重要器官的先天性畸形，严重威胁患者生命健康。目前，SRPS 的发病机制尚未完全明晰，尤其是与 NEK1 基因变异相关的致病机制，这也成为医学研究的一个重要缺口。
为了填补这一知识空白，来自国外的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们对一个患有致死性 SRPS 的波兰家庭进行深入探究，试图揭开疾病背后的神秘面纱。研究人员通过一系列实验，最终发现了 NEK1 基因的一个新的内含子变异，明确了该变异与疾病发生之间的关联。这一发现不仅有助于深入理解 SRPS 的发病机制，还为疾病的精准诊断和产前评估提供了关键信息，在医学领域具有重要意义。该研究成果发表在《Bone》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是全外显子测序，对胎儿的 DNA 进行检测，从而发现 NEK1 基因的变异位点；其次是生物信息学分析，用于预测变异的致病性和功能影响；此外，迷你基因剪接测定实验也发挥了重要作用，帮助确定变异对基因剪接的影响；还有蛋白质相互作用研究，以找出与 NEK1 蛋白相互作用且受变异影响的蛋白。
下面来看具体的研究结果：
- 临床描述：一名 30 岁的初孕妇因疑似胎儿异常被转诊至围产医学科。孕妇和胎儿生物学父亲均健康，家族史无异常且父母非近亲结婚。这一案例为后续研究提供了基础信息，初步排除了一些可能影响研究结果的因素。
- 基因分析和计算机预测：通过对胎儿 DNA 的全外显子测序，发现了 NEK1 基因两个等位基因上的一个新的内含子变异 NM_001199397.3:c.3584 - 10T>A，该变异位于 35 个外显子中的第 33 和 34 外显子之间。同时，未发现其他与骨骼发育异常相关基因的致病性或可能致病性变异，NEK1 基因区域也无拷贝数变异（CNV）。对父母的检测证实了他们的携带者身份。这一发现为确定疾病的遗传因素提供了关键线索。
- 表达人 NEK1 的 C 末端片段和人 VDAC1（电压依赖性阴离子通道 1）：研究人员在大肠杆菌 BL21 (DE3) 中，利用 pET28a 表达载体分别表达了重组人 VDAC1 和人 NEK1 的 C 末端片段（残基 1196 - 1286，N 端带有 His 标签）。这一步骤为后续研究蛋白之间的相互作用奠定了基础。
- 讨论：研究表明，内含子突变会影响剪接，导致产生 C 末端截短的 NEK1 蛋白。这种蛋白缺少 90 个 C 末端残基，而这部分缺失可能会阻止 NEK1 的 C 末端片段与 VDAC1 通道的相互作用。研究人员推测，这种相互作用对于 VDAC1 的磷酸化至关重要，而其缺失可能会影响纤毛发生，进而导致 SRPS 的发生。这一发现揭示了疾病发生的潜在分子机制。
综合上述研究结果和讨论部分，该研究具有重要意义。它首次报道了 NEK1 基因的一个新的非编码变异与致死性 SRPS 之间的关系，从分子层面揭示了疾病的发病机制。研究结果不仅拓展了人们对 NEK1 激酶在 SRPS 病因中作用的理解，还为临床医生进行准确诊断和产前评估提供了有价值的信息，有望帮助医生更精准地判断胎儿的健康状况，为后续的临床干预提供科学依据，在生命科学和健康医学领域迈出了重要的一步。
