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为探究血管生成抑制剂（AgIs）在颌骨骨坏死（MRONJ）中的作用，研究人员用大鼠模型研究抗 VEGFA 抗体和舒尼替尼（SU）对骨吸收的影响。结果显示 AgIs 有轻度抗骨吸收活性，且影响骨形成，这为理解 MRONJ 发病机制提供新视角。
在医学领域，颌骨骨坏死（MRONJ）是一种让人头疼的病症。它常出现在使用强力抗骨吸收药物（pARs）的患者身上，像癌症患者用这类药控制恶性高钙血症和骨骼相关事件，骨质疏松患者用其降低骨折风险 。然而，令人困惑的是，一些未使用 pARs 的癌症患者，在接受包括血管生成抑制剂（AgIs）在内的抗癌药物组合治疗时，也会患上 MRONJ 。这背后的原因是什么呢？难道 AgIs 除了抑制血管生成，还有其他隐藏的 “技能”？为了解开这些谜团，来自美国佛罗里达大学的研究人员展开了深入研究。这项研究成果发表在《Bone Reports》上，为我们理解 MRONJ 的发病机制带来了新的曙光。
研究人员采用了一系列关键技术方法。首先，他们精心挑选了 52 只五周大的雄性 Sprague-Dawley（SD）大鼠 ，将其随机分组。通过给不同组的大鼠注射或喂食不同的药物，构建动物模型。利用外周定量计算机断层扫描（pQCT）技术，对大鼠的股骨和胫骨进行扫描，分析骨密度等相关指标。同时，运用骨组织形态计量学方法，在显微镜下观察和测量骨组织的结构和细胞变化，以此来评估药物对骨吸收和形成的影响。
下面我们来看看具体的研究结果。
- 一般观察和体重：所有大鼠顺利完成研究。实验初期，各实验组大鼠体重无明显差异，但到了实验第 10 天，高剂量抗 VEGFA（HD）组大鼠体重明显低于对照组。这一现象暗示高剂量抗 VEGFA 可能对大鼠的生长或代谢产生了影响。
- TRAcP 5b 血清水平和破骨细胞数量：研究发现，唑来膦酸（ZOL）和高剂量抗 VEGFA 处理的大鼠，血清 TRAcP 5b 水平显著降低，破骨细胞数量也明显减少。这表明这两种药物能够抑制骨吸收过程中破骨细胞的活性和数量。此外，高剂量 SU 处理的大鼠破骨细胞数量也减少，但血清 TRAcP 5b 水平下降趋势不显著，且其破骨细胞数量比 ZOL 处理组多，这说明 SU 对破骨细胞的影响可能与 ZOL 有所不同。
- pQCT 分析：在远端股骨和近端胫骨的 pQCT 分析中，ZOL 处理组大鼠的总骨矿物质含量（total BMC）、总体积骨矿物质密度（total vBMD）等指标显著增加，表明 ZOL 能有效促进骨矿物质的沉积和骨量的增加。抗 VEGFA（LD 和 HD）处理组仅远端股骨小梁 vBMD 有轻度增加，而 SU（LD 和 HD）处理组在远端股骨和近端胫骨的各项 pQCT 指标均降低，说明不同药物对不同部位骨组织的影响存在差异。
- 组织形态计量学干骺端结构变量：ZOL 和低剂量抗 VEGFA 处理的大鼠，远端股骨干骺端矿化组织体积、钙化软骨体积增加，小梁骨体积也有所变化。同时，这些组大鼠的钙化软骨体积占总矿化组织体积的百分比也发生改变。此外，不同药物处理组在小梁厚度（Tb.Th）、小梁分离度（Tb.Sp）和小梁数量（Tb.N）等结构参数上也有显著差异，反映出药物对骨组织结构的不同影响。
- 骨形成的血清生物标志物：低剂量抗 VEGFA 和 SU（LD 和 HD）处理的大鼠，血清 P1NP 水平显著降低，表明这些药物可能抑制了骨形成过程。而 ZOL 处理组血清 P1NP 水平有升高趋势，但差异不显著，这与其他研究中 ZOL 对骨形成标志物的影响有所不同。
- 动态骨组织形态计量学：ZOL 处理组大鼠的单标记表面（sLS/BS）降低，骨形成率（BFR/BS）也降低，说明 ZOL 抑制了骨形成。抗 VEGFA（LD）和 SU（LD）处理组的 sLS/BS、矿化表面（MS/BS）和 BFR/BS 升高，而抗 VEGFA（HD）和 SU（LD）处理组的矿化沉积率（MAR）降低，这些结果表明不同剂量的药物对骨形成的不同阶段有不同的调节作用。
- 生长板厚度和骨伸长率：抗 VEGFA（HD）和 SU（HD）处理组大鼠的生长板显著增厚，但骨伸长率明显降低。这说明这些药物影响了骨骼的生长发育过程，可能干扰了生长板的正常功能。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：AgIs，尤其是抗 VEGFA，具有显著但较 ZOL 温和的抗骨吸收活性。它们不仅能减少小梁骨表面的破骨细胞数量，增加远端股骨干骺端的钙化软骨体积，还会降低血清 TRACP-5b 水平和增加矿化组织体积。同时，AgIs 会降低 MAR、血清 P1NP 水平和骨伸长率，增加生长软骨厚度并诱导骺板发育异常 。这些发现为解释 MRONJ 的病理生理机制提供了新的线索，表明 AgIs 可能通过影响骨吸收和骨形成过程参与 MRONJ 的发生发展，对临床预防和治疗 MRONJ 具有重要的指导意义。不过，该研究也存在一些局限性，如仅研究了两种 AgIs 和两个剂量，未深入探究分子机制等 。未来还需要更多的研究来进一步完善我们对 AgIs 与 MRONJ 关系的理解，为临床实践提供更可靠的依据。
