综述：人工智能能否揭示下一代高影响力骨基因组学靶点？

这篇综述深入探讨了人工智能（AI）和机器学习（ML）如何整合多组学数据（如GWAS、单细胞测序）加速骨生物学靶点发现，以解决骨质疏松（BMD）和罕见骨骼疾病（如van Buchem病）的治疗困境。文章通过PCSK9和WNT通路案例，强调遗传证据对药物开发的关键作用，并展望AI驱动的精准骨医学未来。

　　

引言

人类遗传学已为心血管疾病等领域成功指导药物开发，如PCSK9抑制剂通过遗传变异关联发现，显著降低LDL水平。然而，骨生物学领域虽发现数百个骨密度（BMD）相关位点，却鲜有转化为有效疗法。以WNT信号通路为例，尽管LRP5和SOST基因的发现推动药物研发，但除Romosozumab外多数药物因脱靶效应失败。骨生理的复杂性和遗传异质性（如FGFR3基因的多种骨骼疾病表型）是主要挑战。

骨生理与遗传的复杂性

骨骼作为代谢活跃组织，依赖成骨细胞（osteoblast）、破骨细胞（osteoclast）和骨细胞（osteocyte）的动态平衡。2023年遗传性骨骼疾病分类列出771种疾病，涉及552个基因，但多数呈现基因多效性。例如，骨质疏松的BMD遗传率高达55-85%，但GWAS仅解释20%的遗传力，提示存在未被发现的基因-环境（G*E）互作或罕见变异贡献。

AI/ML技术的应用潜力

模块与通路识别
PLIER等算法通过提取潜在变量（LV）将基因表达数据压缩为功能模块，揭示GWAS未捕获的“外围基因”（peripheral genes）。例如，在脂质代谢研究中，CRISPR筛选验证的靶点通过LV投影被发现，支持“全基因模型”（omnigenic model）——即核心基因（core genes）通过调控网络驱动表型。

细胞类型解析
单细胞测序受限时，BuDDI等生成式AI可推断特定细胞类型的表达差异。例如，破骨细胞（osteoclast）因技术限制难以捕获，但通过骨髓前体细胞数据间接分析，仍能揭示其调控机制。

知识图谱与靶点验证
Hetnet搜索评估知识图谱中节点连接的统计显著性，避免因节点度分布偏差导致的假阳性。例如，TNIK抑制剂通过多模态数据整合被预测为间质性肺病靶点，后经实验验证。

挑战与展望

当前AI/ML需警惕“街灯效应”——数据偏差（如欧洲人群主导的GWAS）可能遗漏关键变异。未来需结合多样化人群数据（如非洲人群特有的PCSK9变异）和电子健康记录（EHR），构建更精准的骨强度预测模型。尽管AI有望加速靶点发现，但需严格共享代码与数据以保障可重复性，同时保护患者隐私。

结论

AI/ML或将成为骨基因组学的“雅典娜”，从海量数据中筛选出如PCSK9般的突破性靶点，最终实现从骨质疏松到罕见骨骼疾病的精准治疗。