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为探究 MDMA 对海洛因戒断增强恐惧学习（HW-EFL，阿片类物质使用障碍（OUD）和创伤后应激障碍（PTSD）共病的临床前模型）的影响，研究人员用大鼠开展实验。结果显示 MDMA 可减弱戒断诱导的恐惧学习增强，降低背侧海马 IL-1β、TNF-α 和 GFAP 水平，为相关共病治疗提供新思路。
在现代社会，毒品问题与精神健康问题相互交织，成为严重威胁人类健康的难题。阿片类物质使用障碍（OUD）如今已演变成一场全球性危机，2022 年美国因过量使用阿片类药物导致超过 8 万例死亡。更为棘手的是，OUD 常常与焦虑及相关精神障碍共病，其中与创伤后应激障碍（PTSD）的共病情况尤为突出。大约 32% 的 OUD 患者同时符合 PTSD 的诊断标准，而海洛因使用者中这一比例更是高达 66%。共病患者的健康状况更差，症状也更为严重。
以往针对 OUD 和 PTSD 的临床前模型，大多未能充分考虑到这种高发性的共病情况以及二者共有的症状学特征。同时，现有的 PTSD 治疗方案，如选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）联合认知行为疗法（CBT），效果并不理想，患者的无应答率和脱落率较高。虽然 3,4 - 亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）辅助疗法在治疗中重度 PTSD 的临床试验中展现出一定潜力，可显著降低临床医生使用的 PTSD 量表（CAPS - V）评分，但 MDMA 影响 PTSD 症状的具体机制尚不明确。
在这样的背景下，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员开展了一项重要研究，旨在探索 MDMA 在海洛因戒断增强恐惧学习（HW-EFL，一种模拟 OUD 和 PTSD 共病的动物模型）中的作用。该研究成果对相关疾病的治疗具有重要的指导意义，有望为临床治疗开辟新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠，构建海洛因依赖模型，通过慢性递增剂量的海洛因给药，诱导大鼠产生药物依赖。在海洛因戒断期间，给予大鼠 MDMA 或生理盐水处理。实验过程中，运用行为学测试评估大鼠的恐惧学习行为，通过记录大鼠的僵立行为（freezing behavior，衡量恐惧学习的指标）来判断其恐惧反应。同时，利用免疫组织化学（IHC）技术，检测背侧海马齿状回（DG）中白细胞介素 - 1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达变化，以探究 MDMA 作用的神经免疫机制。
研究结果
- 海洛因戒断诱导的体重变化：研究发现，海洛因处理对大鼠 24 小时戒断体重变化有显著影响，接受海洛因处理的大鼠体重明显下降。MDMA 处理同样影响体重变化，海洛因戒断时接受 MDMA 处理的大鼠体重下降更多，而生理盐水处理组中，接受 MDMA 的大鼠体重增加显著减少。这表明 MDMA 会加重海洛因戒断大鼠的体重下降，同时抑制生理盐水处理大鼠的体重增加。
- 海洛因戒断增强的恐惧学习：MDMA 在海洛因戒断 0、24 和 48 小时给药，能够减轻海洛因戒断诱导的恐惧学习增强。实验数据显示，海洛因戒断会使大鼠对未来的恐惧学习更加敏感，表现为僵立行为增加。但给予 MDMA 后，这种戒断诱导的僵立行为增加得到缓解。不过，在测试第 1 天，接受 MDMA 的海洛因戒断大鼠僵立率仍显著高于生理盐水对照组，到测试第 2 天，MDMA 处理组与生理盐水对照组的僵立率差异不再显著，且在测试第 7 天和第 14 天，两组也无显著差异。这说明 MDMA 虽不能完全阻止海洛因戒断诱导的恐惧学习增强，但可削弱其强度，加快恐惧反应的消退。
- IL-1β 免疫反应性：在海洛因戒断 0 和 24 小时给予两次 MDMA 皮下注射，可减弱海洛因戒断诱导的 IL-1β 免疫反应性增加。实验结果表明，海洛因戒断期间接受生理盐水处理的大鼠，其 IL-1β 免疫反应性显著高于全程接受生理盐水处理的大鼠，而海洛因戒断时接受 MDMA 处理的大鼠，IL-1β 免疫反应性则明显低于接受生理盐水处理的戒断大鼠。这表明 MDMA 能够抑制海洛因戒断导致的 IL-1β 表达上调。
- TNF-α 免疫反应性：与 IL-1β 类似，在海洛因戒断 0 和 24 小时给予 MDMA，可减弱海洛因戒断诱导的 TNF-α 免疫反应性增加。海洛因戒断且接受生理盐水处理的大鼠，TNF-α 免疫反应性显著高于对照组，而接受 MDMA 处理的戒断大鼠，TNF-α 免疫反应性明显降低。这进一步证明 MDMA 对海洛因戒断诱导的炎症因子升高具有抑制作用。
- GFAP 免疫反应性：MDMA 在海洛因戒断 0 和 24 小时给药，还能减弱海洛因戒断诱导的 GFAP 免疫反应性增加。海洛因戒断时接受生理盐水处理的大鼠，GFAP 免疫反应性显著高于对照组，而接受 MDMA 处理的戒断大鼠，GFAP 免疫反应性显著降低。这说明 MDMA 对海洛因戒断引起的星形胶质细胞相关变化具有调节作用。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，MDMA 在海洛因戒断期间给药，能够改变大鼠类似 PTSD 的表型，减轻戒断诱导的恐惧学习增强。同时，MDMA 可降低背侧海马中 IL-1β、TNF-α 和 GFAP 的水平，这些物质均与海洛因戒断后恐惧学习增强的发展密切相关。这表明 MDMA 可能通过作用于海马神经免疫机制，减少海洛因戒断后的恐惧学习增强，为 OUD 和 PTSD 共病的治疗提供了新的潜在方向。
MDMA 的免疫调节作用在研究中得到充分体现，它不仅可以抑制海洛因戒断诱导的促炎细胞因子升高，还可能通过调节 5 - 羟色胺（5 - HT2A）受体发挥抗炎和神经保护作用，促进神经发生和突触可塑性，进而改善与 PTSD 相关的症状。此外，MDMA 对 GFAP 免疫反应性的调节，也暗示其可能针对 OUD 和 PTSD 共有的神经免疫机制发挥作用。
这项研究为临床治疗 OUD 和 PTSD 共病提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点。未来的研究可以在此基础上进一步深入探索 MDMA 的作用机制，优化治疗方案，为饱受这两种共病折磨的患者带来新的希望，推动精神健康领域的临床治疗发展。
