综述：神经发育障碍中的突触紊乱：来自脆性X综合征和Rett综合征的视角

这篇综述深入探讨了脆性X综合征（FXS）和Rett综合征（RTT）两种单基因神经发育障碍（NDDs）的突触病理机制，揭示了局部突触异常（如FXS的局部过度连接和RTT的神经元同步性增强）如何导致全局神经环路失衡（如长程连接减弱）。通过对比小鼠模型研究，作者提出“局部-远端连接失衡”可能是NDDs的共同特征，为理解自闭症谱系障碍（ASD）等复杂疾病的机制提供了新视角。

　　

1. 引言

神经发育障碍（NDDs）如自闭症谱系障碍（ASD）常被称为“突触病”，因其核心行为症状源于突触发育和功能的异常。脆性X综合征（FXS）和Rett综合征（RTT）作为两种典型的单基因NDDs，为研究突触紊乱机制提供了理想模型。FXS由FMR1基因沉默导致脆性X信使核糖核蛋白（FMRP）缺失，引发mRNA翻译过度激活；RTT则由MECP2基因突变引起表观调控异常。尽管分子机制不同，两者均表现出突触成熟障碍和神经环路失衡，最终导致相似的认知与行为缺陷。

2. 脆性X综合征中的树突棘异常与长程连接缺陷

FXS患者和小鼠模型均显示树突棘形态异常（如细长、未成熟），但动态研究发现成年Fmr1敲除（KO）小鼠的棘体积波动更显著，提示突触稳定性受损。电生理研究进一步揭示局部兴奋性突触过度连接（如多突触支配棘增多）和长程连接减弱（如胼胝体输入减少）并存。这种“局部超连接-远端低连接”模式可能源于FMRP缺失导致的突触修剪障碍和mGluR5信号过度激活。有趣的是，抑制尼古丁胆碱能信号可部分逆转前额叶皮层的连接失衡，提示靶向环路调节的治疗潜力。

3. Rett综合征中的突触功能障碍与神经元同步性异常

RTT患者表现为发育倒退和运动刻板行为，其小鼠模型显示海马和皮层神经元同步性异常增强。尽管Mecp2缺失与重复模型在突触水平表现相反（前者兴奋性输入减少，后者增加），但群体神经元活动均呈现同步化升高。这种矛盾现象可能与抑制性中间神经元（如生长抑素阳性细胞）功能受损有关。深部脑刺激或特异性激活抑制性神经元可改善同步性和记忆缺陷，为干预提供了新思路。

4. 从单基因疾病理解神经发育障碍的共同机制

FXS和RTT的研究揭示了局部突触异常如何通过发育累积影响全局环路。例如，早期感觉输入异常可能通过丘脑-皮层连接干扰远端皮层同步化。转录组学发现ASD患者皮层区域特异性基因表达模糊化，提示长程连接缺陷可能导致脑区身份丧失。未来研究需整合突触、环路和转录层面数据，以揭示NDDs的共性病理框架。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持结论，专业术语如FMRP、MeCP2、mGluR5等均保留原文格式。）