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这篇综述聚焦亨廷顿病（HD），阐述了突变的 HTT 基因产生的突变亨廷顿蛋白（mHTT）引发疾病的机制。重点探讨铁死亡在 HD 中的关键作用，涉及铁代谢、脂质过氧化等相关通路，还介绍了潜在治疗策略，为 HD 研究与治疗提供新思路。
亨廷顿病与铁死亡的关联概述
亨廷顿病（HD）是一种神经退行性疾病，主要特征为舞蹈症、认知缺陷和精神健康问题 。其致病根源是位于 4 号染色体短臂上的亨廷顿基因（HTT）发生突变，具体表现为三核苷酸胞嘧啶 - 腺嘌呤 - 鸟嘌呤（CAG）重复序列异常扩增，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）合成。mHTT 会干扰细胞内多种正常机制，如破坏蛋白质折叠调控、影响转录过程、损害突触功能、干扰线粒体功能等，最终引发神经元凋亡和死亡。
铁死亡是一种受调控的细胞死亡方式，其特征为铁依赖的脂质过氧化。在生理状态下，铁死亡参与维持细胞稳态、胚胎发育和免疫监视等过程 。而在病理情况下，它与多种疾病相关，在 HD 中，铁死亡也发挥着重要作用。mHTT 的积累会增加细胞内活性氧（ROS）和铁过载，促进脂质过氧化，进而导致神经元死亡，铁死亡参与了 HD 中纹状体神经元的选择性退化，加剧了疾病的运动和认知障碍症状。
细胞死亡的基本过程
神经元细胞死亡主要通过坏死或凋亡两种方式进行。凋亡具有独特的形态学特征，包括细胞收缩、膜泡形成、微管破坏、染色质浓缩和碎片化等 。在分子水平上，凋亡会形成 DNA 片段，这是由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）等多种蛋白质参与调控的过程。死亡受体如 “Fas” 与配体结合并三聚化，或者肿瘤坏死因子受体 - 1（TNFR - 1）被激活，都能引发凋亡信号通路。在 HD 中，mHTT 诱导的细胞应激会导致线粒体功能障碍、氧化损伤和钙失衡，进而激活凋亡途径，促使神经元损伤加剧。
坏死则表现为细胞肿大、破裂，并引发炎症反应 。在病理情况下，单个神经元可能同时呈现坏死和凋亡的特征，但坏死通常涉及多个细胞，伴有明显的细胞肿胀，而凋亡多发生于单个细胞，且亚细胞器保持相对完整。
亨廷顿病与其他神经退行性疾病中铁死亡的比较
铁死亡在多种神经退行性疾病中都有涉及，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS） ，但不同疾病中铁死亡的分子特征既有重叠又有差异。
在 HD 中，mHTT 会干扰转录、线粒体功能和脂质代谢，通过增加 ACSL4 表达、损害 GPX4 活性以及失调转铁蛋白受体 1（TFR1）和铁转运蛋白（ferroportin）来促进铁死亡。在 AD 中，淀粉样 β（Aβ）聚集、tau 蛋白过度磷酸化和核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）失调会加剧氧化应激和铁积累，增加细胞对铁死亡的易感性。PD 的特征是 α - 突触核蛋白聚集、抗氧化蛋白 DJ - 1（PARK7）耗竭以及黑质致密部（SNpc）铁积累，导致铁死亡性神经退行性变。ALS 中，TDP - 43 错误定位、SOD1 突变和 ACSL4 上调会导致氧化损伤和铁死亡易感性增加 。虽然铁死亡是这些疾病的共同特征，但 HD 中 mHTT 毒性、脂质代谢改变和代谢灵活性的独特相互作用，使其铁死亡机制区别于其他疾病。
亨廷顿病中铁死亡的调节机制
铁代谢与 HD
铁是细胞生长所必需的矿物质，以三价铁（Fe3+）形式与转铁蛋白结合运输，进入细胞后经六跨膜上皮抗原前列腺 3（STEAP3）还原为二价铁（Fe2+） 。在 HD 中，铁代谢异常，其通过与 mHTT 相互作用，促进氧化应激和神经元损伤。例如，铁会通过 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDARs）的过度激活增加 Ca2+内流，破坏线粒体功能，导致 ROS 水平升高。Fe2+可与富含铁蛋白的轻链或重链反应，并通过铁转运蛋白（Fpn）排出细胞 。
铁的流入，由二价金属转运蛋白 1（DMT1）和 Ca2+信号通路介导，可通过芬顿反应与线粒体过氧化氢（H2O2）直接反应，导致细胞铁死亡 。在 HD 患者大脑中，铁水平升高，这会引发铁死亡，是 HD 重要的病理过程之一。此外，铁的失衡，如转铁蛋白受体表达的改变，会影响细胞对铁死亡的易感性。一些研究表明，调节铁代谢相关蛋白，如通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 - α（PPAR - α）来减少铁过载诱导的铁死亡，或调节热休克蛋白 B1（HSPB1）和热休克因子 1（HSF1）基因影响细胞内铁积累和铁死亡，可能为 HD 治疗提供方向。
脂质过氧化与 HD
脂质是细胞膜和膜结合细胞器的结构框架，多不饱和脂肪酸（PUFAs）是脂质过氧化的主要靶点 。在 HD 患者的大脑和小鼠模型中，4 - 羟基 - 2 - 壬烯醛（4 - HNE），一种脂质过氧化标志物，显著增加，且 4 - HNE 与 mHTT 在纹状体神经元中的包涵体共定位，表明氧化损伤与 HD 病理相关。
PUFAs 被氧化会形成脂质氢过氧化物，其与 Fe2+反应激活芬顿反应，产生有害的脂质自由基，这些自由基会损伤细胞并导致铁死亡 。脂质过氧化还会通过自由基传递不断产生脂质过氧化物（LOOHs）和反应性醛类如丙二醛（MDA）和 4 - 羟基壬烯醛（4HNE），这些物质在铁死亡过程中增加，是铁死亡的重要指标。
一些酶和蛋白在脂质过氧化和铁死亡过程中起关键作用。例如，ACSL4 催化脂质过氧化主要底物的合成，抑制其活性可抑制铁死亡；缺氧可通过稳定缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）和降低 ACSL4 蛋白水平来抑制依他司汀（erastin）诱导的铁死亡 。铁死亡诱导剂如 erastin 和 FIN56 可通过触发氧化应激和脂质过氧化促进细胞死亡，而 FINO2 通过氧化铁和间接降低 GPX4 功能引发铁死亡 。此外，延长的间歇性缺氧会增加 ACSL4，同时降低 GPX4 和 Nrf2，促进铁死亡 。研究还发现，5 - 脂氧合酶（ALOX5）驱动的 ACSL4 非依赖性铁死亡在 HD 中起作用，抑制 ALOX5 可减轻神经退行性变并延长寿命，使其成为潜在的治疗靶点 。
氨基酸代谢与 HD
对 HD 患者氨基酸代谢的研究表明，患者血浆中中性氨基酸浓度降低，尤其是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸 。谷氨酸（Glu）作为一种重要的兴奋性神经递质，不仅参与神经细胞间的信息传递，还参与谷氨酸 - 谷氨酰胺（Glu - Gln）循环，与细胞代谢和能量代谢相关 。
谷胱甘肽（GSH）由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，半胱氨酸是其合成的限速底物 。GSH 是细胞内主要的低分子量抗氧化剂，在调节细胞内多种机制中起重要作用。脂质氢过氧化物可被谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）利用 GSH 还原为相应的脂质醇，当 GPX4 被抑制时，脂质过氧化物会在细胞内积累至致死水平 。erastin 通过抑制谷氨酸 - 胱氨酸反向转运体系统 xc?，阻止胱氨酸摄取，耗尽 GSH，间接降低 GPX4 活性，从而发挥促铁死亡作用，这体现了氨基酸代谢与铁死亡以及 HD 之间的紧密联系。
ALOX5 介导的铁死亡
花生四烯酸 5 - 脂氧合酶（ALOX5）是催化花生四烯酸和其他 PUFAs 过氧化的关键酶，在铁死亡中起重要作用 。在膀胱癌（BCa）中，ALOX5 缺乏与对铁死亡的抗性相关，且其低表达与患者生存率低相关，表明 ALOX5 可能作为肿瘤抑制因子促进铁死亡 。
在 HD 中，ALOX5 对 mHTT 介导的铁死亡至关重要，其表达支持 ACSL4 依赖和非依赖的铁死亡过程 。mHTT 会增加 ALOX5 活性并稳定 5 - 脂氧合酶激活蛋白（FLAP），促进脂质过氧化，进而引发铁死亡 。此外，研究发现 ALOX5 可激活黑色素瘤细胞中的 AMPK/mTOR 通路，促进自噬依赖性铁死亡，表明其不仅直接参与脂质过氧化，还与细胞代谢过程相互作用，这使得 ALOX5 成为 HD 潜在的治疗靶点。
铁死亡在 HD 中的作用
铁死亡与 HD 中的神经炎症相关
在 HD 患者中，铁积累可能通过产生脂质 ROS 与神经炎症相关，细胞内过多的 Fe2+可通过芬顿反应直接触发脂质 ROS 的产生，导致脂质 ROS 持续积累，最终引发细胞铁死亡 。
HD 中，神经元和神经胶质细胞的 mHTT 发生改变，可诱导中枢神经系统产生自由基，导致氧化应激 。根据损伤类型，HD 患者大脑中会积累反应性小胶质细胞和星形胶质细胞，它们会增强炎症反应、清除细胞碎片和修复组织损伤 。在表达 mHTT 的星形胶质细胞中，谷氨酸转运体表达降低，谷氨酸摄取受损，导致细胞外谷氨酸对纹状体神经元的影响增加，体现了神经元谷氨酸兴奋性与铁死亡的关联 。此外，mHTT 会抑制星形胶质细胞中 CCL5 趋化因子配体的转录和蛋白产生，这可能会降低神经元功能 。
神经炎症会影响修饰的 HTT 蛋白的产生，改变细胞信号传导、细胞因子释放和细胞迁移，进而影响神经胶质细胞的反应 。损伤相关分子模式（DAMPs）作为一种氧化应激源，可在神经胶质细胞中引发蛋白质聚集和神经元死亡 。HD 患者中，星形胶质细胞和小胶质细胞的激活释放细胞因子，可能导致无菌性脑炎，慢性炎症反应会进一步加剧神经炎症，导致更多神经元死亡。
铁死亡与 HD 中的线粒体功能障碍相关
在神经元中，线粒体是 ROS 产生、能量利用和氧化应激易发生的主要场所 。在铁死亡过程中，线粒体参与细胞代谢，如谷氨酰胺和半胱氨酸等氨基酸的分解代谢。谷氨酰胺分解（glutaminolysis）可诱导线粒体铁死亡，其通过谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺转化为 α - 酮戊二酸（α - KG），并进入三羧酸（TCA）循环，为铁死亡提供部分脂质前体 。
线粒体脂肪酸代谢也可产生铁死亡特异性脂质前体 。线粒体铁吸收受 mitoferrin - 1 和 - 2 辅助，但也可能带来不利影响，而位于线粒体外膜的 CDGSH 铁硫结构域 1（CISD1，或 mitoNEET）可防止 Fe2+进入线粒体基质，抑制 CISD1 可增加线粒体铁积累和脂质过氧化，促进 erastin 诱导的铁死亡 。
在与弗里德赖希共济失调相关的铁死亡中，也存在线粒体铁积累，抗氧化剂 XJB - 5 - 131 可有效抑制铁死亡 。研究表明，线粒体脂质过氧化可能是神经退行性疾病中铁死亡的主要原因。例如，GPX4 缺失与痴呆的研究发现，氧化应激可转化为依赖 12/15 - LOX 的脂质过氧化物信号，最终通过抑制 GSH/GPX4 途径触发凋亡诱导因子（AIF）从线粒体转移到细胞核，表明线粒体在脂质过氧化信号传导和神经元死亡中起重要作用 。此外，在 HD 研究中，发现叔丁基过氧化氢（t - BHP）可触发 PC12 细胞铁死亡，伴随线粒体 ROS 增加、线粒体膜电位和 ATP 生成减少，而 ferrostatin - 1 可改善线粒体功能并减少铁死亡，进一步证明了铁死亡与线粒体功能障碍的紧密联系 。
铁死亡与 HD 中的神经递质相关
神经递质，尤其是谷氨酸和多巴胺，在铁死亡的发生和调节中起重要作用 。谷氨酸作为中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，其过度激活受体可导致兴奋性毒性，引起细胞死亡和神经元损伤 。当细胞外谷氨酸水平升高，激活 NMDARs，导致细胞内 Ca2+浓度增加，引发下游信号级联反应，加剧线粒体功能障碍和氧化应激 。其中，激活磷脂酶可促进脂质过氧化，这是铁死亡的特征之一 。
谷氨酸与胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体系统的功能密切相关，在谷氨酸兴奋性毒性期间，该系统功能受损，导致半胱氨酸可用性降低，进而影响 GSH 合成，使 ROS 积累增加，加剧氧化应激和脂质过氧化，最终导致铁死亡 。
多巴胺在调节神经元铁死亡中也起关键作用，它可抑制 erastin 诱导的铁死亡 。四氢生物蝶呤（BH4）作为多巴胺合成所需的辅助因子，其缺乏会损害抗氧化反应，加重与铁死亡相关的神经元损伤 。此外，多巴胺受体相关的细胞内信号通路可影响细胞对氧化应激的反应，如激活 D2 样受体可触发保护性自噬，减少铁死亡细胞死亡 。在 HD 中，铁物种的产生会加剧氧化应激并促进铁死亡，铁代谢与神经递质动态之间的关联增加了神经退行性疾病中铁死亡的复杂性，理解这些关联有助于发现新的治疗靶点。
铁死亡与 HD 中的基因改变相关
HD 的基因改变源于 HTT 基因中 CAG 三核苷酸重复序列的异常扩增 。正常 HTT 基因的 CAG 重复序列为 10 - 35 次，编码谷氨酸，而 HD 患者中该重复序列增加到 36 次或更多，重复次数达到 40 次以上通常与疾病的明显发病相关 。
CAG 重复序列的增加是由于基因位点的遗传不稳定，在 DNA 复制过程中，DNA 聚合酶可能在重复序列上发生滑动，导致额外的 CAG 重复插入，这种现象称为 “遗传早现”，即后代发病更早 。扩增的 CAG 重复序列使亨廷顿蛋白产生异常长的多聚谷氨酰胺（polyQ）链，该蛋白在神经元中错误折叠并聚集，形成有毒的蛋白团块，干扰细胞的转录控制、蛋白质降解和线粒体活动等重要过程，导致神经元功能受损和神经退行性变，尤其是在大脑皮层和纹状体 。此外，组蛋白修饰和 DNA 甲基化等改变可影响 HTT 基因的表达，进而影响疾病的发展。
HD 相关的生物标志物
HD 与多种生物标志物相关，这些标志物反映了神经元损伤、神经退行性变和氧化应激 。神经丝轻链（NF - L）是关键的生物标志物，在 HD 患者的脑脊液（CSF）和血浆中显著升高，与脑萎缩和认知下降相关 。tau 蛋白在 HD 中会发生过度磷酸化和聚集，可能导致晚期认知障碍。TDP - 43 与 RNA 代谢相关，其血浆水平与 HD 患者的冷漠和皮质变薄相关 。研究发现，TDP - 43 缺失会增加 ACSL4 表达，改变脂质代谢，促进脂质滴积累，同时增强对铁死亡的抗性 。
其他神经源性生物标志物包括磷酸二酯酶 10A（PDE10A），其在纹状体中显著减少，可通过 PET 成像检测；脑源性神经营养因子（BDNF）对神经元存活至关重要，但在 HD 中减少，不过其作为生物标志物的实用性因测量的可变性而存在争议；神经肽 Y（NPY）是一种神经保护肽，在 CSF 中增加，可能是对神经元功能障碍的代偿反应 。此外，氧化应激标志物，如尿酸水平降低和犬尿氨酸途径改变，也突出了线粒体功能障碍在 HD 进展中的作用。
铁死亡的抑制剂
内源性抑制剂
内源性抑制剂包括一些天然存在的物质，如辅酶 Q10、四氢生物蝶呤和维生素 E（α - 生育酚）等，它们有助于维持氧化还原平衡，防止脂质过氧化 。
合成抑制剂
合成抑制剂中，ferrostatin - 1（Fer - 1）是首个被发现的铁死亡抑制剂，可有效预防 erastin 诱导的铁死亡 。lipostatins 类抑制剂可阻止脂质过氧化。铁螯合剂如去铁胺（DFO），经 FDA 批准，可降低细胞内铁水平，增强抗氧化防御，减少铁死亡 。铁死亡抑制剂的主要作用机制包括螯合铁以降低游离铁的可用性，清除 ROS 以阻止铁死亡介导的细胞死亡，以及调节脂质代谢相关途径。
从临床前到临床的 HD 治疗证据
目前，HD 尚无改善疾病的药物，治疗主要集中在控制症状 。基于病理机制的多种治疗方法正在研究中，如转谷氨酰胺酶抑制、抗凋亡药物和 caspase 抑制、自噬上调、神经元移植和 mHTT 基因沉默等，但这些研究大多局限于动物模型，部分人体临床试验因安全性和无效性问题提前结束 。
辅酶 Q10 是一种
