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这篇综述聚焦高碳酸血症在神经保护方面的应用。它阐述了高碳酸血症从被视为病理状态到作为治疗策略的转变，探讨其在蛛网膜下腔出血（SAH）等疾病中的作用、机制、优势与局限，为神经疾病治疗研究提供了新视角。
引言
高碳酸血症，即血液中二氧化碳（CO2）水平升高，以往常被单纯视作病理状态。但如今研究发现，它也可作为一种治疗策略。早在 20 世纪 60 年代，诱导性高碳酸血症就被用于降低创伤性脑损伤患者的颅内压（ICP） ，利用其血管舒张作用改善脑灌注，减少继发性脑损伤风险。到了 90 年代，“允许性高碳酸血症” 概念出现，用于减少呼吸机诱发的肺损伤，通过低吸气量和压力通气诱导高碳酸血症。此外，“吹入法”，即氧气和 CO2混合技术，对改善早产儿呼吸窘迫综合征的氧合和预防肺损伤有效。
高碳酸血症能显著增加脑灌注，增强大脑对缺血的耐受性，这为研究其神经保护作用奠定了基础。它可在梗死前增加神经元活动，抑制神经元凋亡，影响小胶质细胞中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）系统的激活，还能促进缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）合成 。其血管舒张机制主要涉及作用于血管平滑肌细胞和内皮细胞，通过激活 ATP 敏感性钾（KATP）通道，使细胞膜超极化，关闭电压依赖性钙通道，减少钙内流，促进血管舒张；同时刺激内皮细胞产生一氧化氮（NO），进一步增强舒张反应 。
近年来，诱导性高碳酸血症被视为潜在的神经保护策略，在蛛网膜下腔出血（SAH）引发的延迟性缺血发作等疾病治疗中进行了试验 。其他缺血性神经系统疾病，如脑动脉疾病（CAD）和脑梗死，也可能从中受益。甚至有研究考虑将其用于预防阿尔茨海默病等长期神经问题，但目前大多研究基于动物模型，对人类的效果尚不明确。
背景
高碳酸血症会对身体多个系统产生影响。在心血管系统，它导致血管舒张，增加血流量，降低全身血管阻力，引起心率和心输出量代偿性增加。在中枢神经系统，引起脑血管舒张，促进灌注，但可能导致颅内压升高。在呼吸系统，作为呼吸驱动刺激物，增加呼吸频率和深度，但长期或严重高碳酸血症会产生有害影响，如呼吸肌疲劳、氧合受损和酸血症 。因此，在将高碳酸血症用作治疗策略时，需管理好 CO2水平，警惕不良反应。
为研究高碳酸血症对神经系统的影响，研究人员通过全面系统的方法，在多个学术数据库搜索相关文献，并依据既定标准筛选评估。同时，其他一些方法和药物也被认为具有神经保护潜力。比如治疗性低温，通过降低核心体温，减少代谢需求，减轻兴奋性毒性和炎症反应，但临床试验结果不一 。抗炎药物也在探索其神经保护作用，但临床效果不佳 。他汀类药物虽有抗炎特性，但对轻度创伤性脑损伤患者的神经恢复无明显作用 。
在动物实验中，诱导性高碳酸血症常展现出神经保护作用。如在缺氧的早产 Wistar 大鼠实验中，不同浓度 CO2处理后发现，9% CO2（约 54 mmHg）组效果最佳 。不过，也有研究指出，高碳酸血症的有益效果可能仅在轻度缺氧状态下出现，严重缺氧时可能加剧不良影响 。还有研究表明，缺氧和高碳酸血症混合状态能增强星形胶质细胞的神经保护作用，提高其对缺血的耐受性 。在大鼠实验中，吸入 5% CO2可显著增加脑血流量（CBF）等指标 。
在临床实践中，以往常用低碳酸血症（血液中 CO2水平降低）来控制颅内压，但后来发现它可能导致脑氧输送减少、神经元兴奋性增加和神经毒性，因此高碳酸血症策略逐渐受到关注 。目前有多种监测 CO2压力的技术，如传统的动脉血气（ABG）和静脉血气（VBG）分析，以及新的经皮 CO2监测和二氧化碳波形图等，还有先进的神经监测工具辅助临床决策 。
SAH 是高碳酸血症治疗研究的常见疾病，其最严重的并发症是延迟性脑缺血（DCI），通常在入院后两周内出现，可导致高发病率和死亡率 。高碳酸血症的血管舒张作用能增加 CBF，有望预防 DCI 。多项针对 SAH 患者的临床研究评估了高碳酸血症的效果，部分研究发现它能有效增加 CBF ，但不同研究在 CBF 变化趋势等方面存在差异 。此外，高碳酸血症在其他病理缺血性疾病中的作用也有研究，如在 ICU 患者中，高碳酸血症组住院死亡率和出院情况优于低碳酸血症组，但在心脏骤停后复苏患者中，高碳酸血症对死亡率和神经功能结局无显著改善 。
高碳酸血症的神经保护机制涉及多个方面。在细胞内钙稳态方面，它通过增强细胞膜和线粒体上 Ca2 + - ATP 酶通道活性，上调钠钙交换器基因，稳定细胞内钙水平 。在细胞代谢方面，优化缺氧状态下的代谢，增强氧化磷酸化效率，增加线粒体数量，减少活性氧（ROS）生成，同时提高葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和 GLUT3 水平，增加糖原和 ATP 保留，升高的乳酸也有神经保护作用 。在细胞内信号通路方面，激活腺苷、mitoK+ATP 通道（腺苷受体）和多种抗氧化系统，影响 A1 受体，激活蛋白激酶 C，调节中枢神经系统平衡，刺激抗氧化酶表达，还能激活转录因子 NF - κB（核因子 κB）和伴侣蛋白 GRP - 78，抑制细胞凋亡和应激反应 。
然而，高碳酸血症治疗也存在一些问题。它可能导致呼吸性酸中毒，影响心血管功能，导致全身血管舒张、低血压，抑制心肌收缩力，增加心律失常风险 。高碳酸血症对脑血流动力学的影响受缺氧程度影响，不当应用可能恶化病情 。此外，还可能引起颅内压升高，威胁患者生命 。其对心血管系统的影响也较为复杂，对血压的影响不一致，严重时可能激活交感神经系统 。
讨论
高碳酸血症从被视为神经系统疾病的不良病理状态，转变为具有治疗潜力的策略，主要基于其血管舒张和抗凋亡特性 。在 SAH 中，高碳酸血症预防 DCI 的效果显著，因为 DCI 主要由血管痉挛引起，高碳酸血症的血管舒张作用可对抗痉挛 。但目前评估高碳酸血症神经保护作用面临诸多挑战，动物和临床研究缺乏标准化方案，CO2浓度、给药方式、监测方法等差异大，难以比较结果和确定最佳治疗方案 。
虽然尚未有研究专门对比高碳酸血症与其他神经保护成分的抗血管痉挛效果，但高碳酸血症在预防其他慢性神经疾病（如阿尔茨海默病）方面可能有潜力 。阿尔茨海默病（AD）的发展与脑血流量（CBF）减少有关，增加 CBF 有助于清除代谢废物、减少淀粉样 β（Aβ）斑块和 tau 缠结沉积，促进神经发生和神经元存活 ，因此高碳酸血症可能成为预防 AD 的策略之一 。
与其他神经保护策略相比，治疗性低温、抗炎药物和高碳酸血症各有优劣。治疗性低温虽有神经保护潜力，但存在感染、凝血障碍和心律失常等并发症；抗炎药物临床效果不佳；高碳酸血症能增加缺血区域血流，但有颅内压升高和呼吸性酸中毒风险 。因此，临床治疗需综合考虑患者个体情况，采取多学科方法。
在安全性方面，研究发现将 PaCO2升高至 55 mmHg 不会显著升高颅内压，部分研究还通过外部脑室引流预防颅内压危险升高 。不过，目前对高碳酸血症不良反应的研究多集中于神经系统结局，对其他生理功能影响的研究较少。
结论
综合动物和人体模型研究，诱导压力依赖性治疗性高碳酸血症可能对某些神经系统疾病具有保护作用，尽管其对某些系统和组织存在已知和未知的临床及亚临床副作用。但要明确高碳酸血症治疗作用的细胞和分子机制，仍需进一步研究。
