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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），探讨钙调神经磷酸酶（CaN）和离子型谷氨酸受体（iGluRs）的作用。CaN 的过度激活以及 iGluRs 的失调，会加重神经炎症、突触功能障碍等。靶向 CaN-iGluR 轴的疗法或能缓解 AD 进展，为治疗提供新思路。
1. 引言
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要特征包括认知能力下降、记忆力减退和行为改变，会导致海马体和新皮质的功能和结构受损。它分为早发性家族性 AD 和晚发性或散发性 AD。AD 的病理特征有淀粉样 β 蛋白（Aβ）斑块积累、神经原纤维缠结、突触功能障碍和神经元变性，同时还存在钙稳态失衡的情况。
钙调神经磷酸酶（CaN）是一种钙 / 钙调蛋白依赖性丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶，参与多种神经元功能，在 AD 中会过度激活，与突触丧失、认知障碍等密切相关。离子型谷氨酸受体（iGluRs）包含 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体、α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体和海人酸（kainate）受体，在兴奋性神经传递和突触可塑性方面发挥关键作用，其失调会推动 AD 的病理进程。
2. 方法
本研究通过在 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Google Scholar 等多个数据库进行文献检索，使用与主题相关的关键词和医学主题词（MeSH），并结合布尔运算符筛选文献。检索范围限定为 2001 年至 2024 年发表的英文同行评审文章，同时手动筛选所选文章的参考文献以补充遗漏研究。
纳入的研究类型包括原创研究文章（体外、体内和临床研究）和综述文章，主要聚焦 CaN 和 / 或 iGluRs 在 AD 中的作用机制。排除了社论、评论等类型的文章，以及缺乏详细方法描述或机制见解、重复或数据重叠的研究。
数据提取由两名研究者独立进行，使用标准化表格记录研究特征、干预措施、主要发现等信息。采用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估观察性研究的质量和偏倚风险，使用 Cochrane 偏倚风险工具评估随机对照试验的偏倚风险。对于缺失数据，尽量通过推算或联系作者获取，并对数据进行标准化处理以便比较。此外，还进行了敏感性分析、异质性分析等多种分析，并采用 GRADE 方法评估证据确定性。
3. 结果
3.1. 钙调神经磷酸酶在阿尔茨海默病中的作用
多项研究表明，AD 中 CaN 过度激活，会引发神经炎症和突触功能障碍。例如，Sompol 等人发现，星形胶质细胞中过度激活的 CaN 会增加促炎细胞因子的产生，导致神经炎症和突触损伤；Anni 等人的研究显示，Aβ1 - 42 和 Aβ1 - 16 可通过增强内源性胆碱能信号，激活 CaN，进而影响突触囊泡的回收池大小，但该研究存在一定局限性。
在记忆障碍方面，Reese 和 Taglialatela 证实，过度激活的 CaN 会损害突触可塑性，导致学习和记忆缺陷；Abdul 等人发现，Aβ 寡聚体诱导的 CaN / 活化 T 细胞核因子（NFAT）信号变化与 AD 患者的认知障碍有关；在 Tg2576 - APPswe 小鼠模型中，半胱天冬酶 - 3（caspase - 3）可激活 CaN，使 AMPA 受体的 GluA1 亚基从突触后位点移除，影响突触传递和可塑性，导致认知功能障碍，不过该研究也存在一些不足。
CaN 还与 tau 病理密切相关。Shah 等人发现，CaN 的过度活跃会使 tau 蛋白磷酸化增加，促进神经原纤维缠结（NFTs）的形成，但相关研究多基于动物模型和细胞培养，在人体中的结论还需进一步研究。
3.2. 离子型谷氨酸受体在阿尔茨海默病中的作用
在兴奋性毒性方面，多项研究表明，Aβ 寡聚体会增强 NMDA 受体活性，导致持续的钙内流和兴奋性毒性，进而损伤神经元。例如，Liu 等人通过电生理技术和钙成像证实了这一点；Snyder 等人发现，Aβ 可诱导小鼠模型皮质神经元中 NMDA 受体亚基的内吞作用，但该研究在机制解释和模型适用性方面存在不足；Sun 等人在 hAPP - J20 CE 小鼠模型中发现，Aβ 会促进 NMDA 和 AMPA 型谷氨酸受体的内吞作用，减少谷氨酸能神经传递，影响成年新生颗粒细胞（GCs）的成熟，但该研究也存在一些未解决的问题。此外，不同定位和亚基组成的 NMDA 受体具有不同的作用，其具体机制和信号通路仍需进一步研究。
许多研究显示，Aβ 诱导的 AMPA 受体内化会降低其表面表达，影响突触传递和可塑性，与认知缺陷相关，但具体的调节机制尚不清楚。
海人酸受体（KARs）在 AD 发病机制中也有重要作用。Wang 等人和 Jane 等人的研究表明，Aβ 会增强 KAR 介导的突触电流，导致钙内流增加和神经元损伤；Barthet 等人在小鼠模型中发现，突触 KARs 与认知障碍密切相关，但目前对 Aβ 介导的 KAR 活性失调的分子机制了解有限。
3.3. 治疗意义
研究发现，靶向 CaN 在 AD 治疗中具有一定潜力。FK506（他克莫司）作为 CaN 抑制剂，在临床前 AD 模型中可减少神经炎症，恢复突触可塑性异常，改善认知功能。
调节 NMDA 受体活性也是一种可行的治疗方法。美金刚（memantine）作为 NMDA 受体拮抗剂，可减少兴奋性毒性，改善 AD 患者的认知表现。不过，目前大多数相关临床试验是在动物模型上进行的，在人体中的应用效果还需进一步研究。
4. 讨论
4.1. 钙调神经磷酸酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用
CaN 在神经元功能调节中起着关键作用，但在 AD 中其平衡被打破。它通过多种机制促进 AD 的发展，比如在突触功能方面，过度激活的 CaN 会导致突触蛋白过度去磷酸化、AMPA 受体内化和降解，影响突触可塑性；在 Aβ 生成方面，CaN 与 Aβ 之间存在相互作用，过度的 CaN 活性可能加速 Aβ 生成，形成恶性循环。此外，CaN 还参与钙稳态调节、神经炎症和 tau 病理过程。虽然抑制 CaN 有望缓解 AD 症状，但在临床试验中面临诸多挑战，如 AD 病理复杂、试验设计困难以及缺乏有效的生物标志物等。
4.2. 离子型谷氨酸受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用
离子型谷氨酸受体（iGluRs）在 AD 中的作用复杂。NMDA 受体根据定位和亚基组成不同，具有保护和损伤神经元的双重作用。Aβ 寡聚体会干扰 NMDA 受体功能，导致钙内流异常、长时程增强（LTP）抑制和兴奋性毒性，通过多种信号通路影响突触可塑性和认知功能。目前针对 NMDA 受体的治疗策略，如使用美金刚，虽有一定效果，但可能面临药物耐药性等问题。
AMPA 受体功能和表达的改变在 AD 中也很明显。Aβ 可诱导 AMPA 受体内化，降低其表面表达，影响突触传递，但也有研究表明 AMPA 受体在小鼠模型中具有保护作用，其具体机制和在人体中的情况还需进一步研究。tau 病理会进一步破坏 AMPA 受体的 trafficking 和功能。
海人酸受体（KARs）在 AD 中的研究相对较少，但已有研究表明其与兴奋性毒性和神经变性有关，靶向 KARs 的治疗方法仍处于探索阶段。
4.3. 钙调神经磷酸酶和离子型谷氨酸受体之间的相互作用
CaN 和 iGluRs 之间的相互作用在 AD 病理中起着重要作用。CaN 可被 NMDA 受体介导的钙内流激活，进而影响钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaMKII）、蛋白磷酸酶 1 等，破坏突触可塑性。Aβ 寡聚体可通过激活代谢型谷氨酸受体 1（mGluR1），经 A - 激酶锚定蛋白 150（AKAP150）激活 CaN，导致突触功能障碍。此外，CaN 还参与 AMPA 受体的内吞作用，调节其功能和突触可塑性，而 Aβ 寡聚体会加速这一过程，导致突触丧失和功能障碍。同时，还需考虑线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症等因素与 CaN - 谷氨酸受体途径的相互作用。
4.4. 性别差异和基因变异对钙调神经磷酸酶和离子型谷氨酸受体活性的影响
在 AD 模型中，存在性别差异和基因变异对 CaN 和 iGluRs 活性的影响。例如，在 APPswe/PS1ΔE9 小鼠中，CaN 介导的转录变化在雄性中更为明显，雌激素可能通过调节 CaN 活性对女性起到保护作用；在 Aβ 寡聚体对 NMDA 受体功能的影响方面，雄性小鼠表现出更明显的长时程抑制（LTD）偏向。这些性别差异对 AD 精准治疗具有重要意义。
基因变异也会影响 CaN 和 iGluRs 的活性。APOE4 基因变异会导致钙稳态失衡和受体 trafficking 异常，影响神经元信号传导；调节钙调神经磷酸酶 1（RCAN1）基因的过表达会抑制 CaN 活性，促进 tau 蛋白过度磷酸化和神经元凋亡；PLCG2 基因的 P522R 变异则具有保护作用，可调节钙动力学，影响 CaN 信号传导。此外，GRIN 基因变异会影响 NMDA 受体功能，PSEN1 基因变异和 AMPA 受体 GluA2 亚基的改变会影响钙信号和突触功能。
4.5. 治疗意义和挑战
靶向 CaN - iGluR 轴为 AD 治疗提供了新方向。抑制 CaN 可改善 AD 小鼠模型的突触可塑性和记忆功能，但长期抑制可能影响正常突触功能，且目前缺乏选择性高、副作用小的 CaN 抑制剂。调节 iGluR 活性的治疗策略，如使用 NMDA 受体拮抗剂美金刚，虽有一定疗效，但针对谷氨酸能通路的更广泛治疗策略在临床试验中效果不佳。此外，针对 AMPA 受体相关途径的治疗方法也在探索中，但还需深入研究相关途径并转化为有效的临床治疗。
4.6. 目前的临床试验
目前有临床试验正在评估低剂量 FK506 在早期 AD 中的安全性和有效性，初步结果显示其可能使 CaN 活性正常化并改善突触功能。美金刚在 AD 早期治疗中的有效性仍不确定。尽管对 CaN 和 iGluRs 途径进行了大量研究，但相关临床试验大多未成功，这凸显了 AD 的复杂性和将机制研究转化为有效疗法的困难。未来的治疗发展需要遵循合理的药物开发原则，探索新方法，结合多种治疗策略，并开发监测治疗效果的生物标志物。
5. 结论和未来展望
钙调神经磷酸酶（CaN）和离子型谷氨酸受体（iGluRs）在 AD 发病机制中起着关键作用。CaN 通过调节神经炎症、突触功能和 tau 蛋白磷酸化推动 AD 进展；iGluRs 的失调会加重兴奋性毒性和神经元损伤，导致认知缺陷。靶向 CaN - iGluR 轴的治疗策略具有潜在的治疗前景。
未来研究应聚焦于深入了解 CaN 和 iGluRs 的具体分子相互作用，利用先进技术进行研究；开发更具选择性和强效的 CaN 和 iGluRs 调节剂，提高治疗效果并减少副作用；探索联合治疗方案，评估其对改善认知功能和减缓疾病进展的作用；开展长期研究，纳入多样化人群，评估治疗对 AD 患者认知结果的影响；识别与 CaN 和 iGluR 活性相关的生物标志物，用于早期诊断、疾病进展监测和治疗效果评估；进一步明确 CaN 在 AD 中的作用机制，开发基于 CaN 的有效治疗方法来改善 AD 患者的记忆缺陷。
