综述：维生素 B12 缺乏与认知障碍：神经系统影响的全面综述

这篇综述聚焦维生素 B12 缺乏与认知障碍。维生素 B12 对神经系统健康意义重大，其缺乏会干扰甲基化循环、同型半胱氨酸代谢等（如引发氧化应激、血管损伤），关联多种神经系统疾病。文中探讨其代谢机制、风险因素及生物标志物，为相关研究和防治提供参考。

　　

维生素 B12 与认知障碍的关联概述

认知障碍在老年人群中愈发普遍，对个人生活和公共卫生系统影响深远。在众多影响因素里，维生素 B12 缺乏作为可调节的关键风险因素，对神经系统和认知健康的影响不容小觑。维生素 B12 是从动物源性食物中获取的必需微量营养素，在维持神经元健康、保障髓鞘完整性以及支持神经递质生成等方面发挥着至关重要的作用。一旦缺乏维生素 B12，会扰乱多个生化通路，进而导致神经毒性效应，加速认知能力下降。本文全面回顾了维生素 B12 缺乏对神经认知的影响，并探讨了补充策略。

维生素 B12 缺乏对神经系统的影响

维生素 B12 通过多种相互关联的机制影响神经系统健康，缺乏它会引发一系列神经系统疾病。

1. 甲基化通路与神经递质调节：维生素 B12 参与甲基化反应，在同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的过程中，作为蛋氨酸合酶的辅助因子发挥作用。甲硫氨酸是 S - 腺苷甲硫氨酸（SAMe）的前体，而 SAMe 对 DNA 甲基化、组蛋白修饰以及神经递质调节意义重大。维生素 B12 缺乏会使 SAMe 水平降低，干扰甲基化反应，引发神经精神症状，还与痴呆和阿尔茨海默病风险增加相关。
2. 髓鞘合成与维持：维生素 B12 对维持髓鞘结构完整性至关重要，它参与脂肪酸代谢中甲基丙二酰辅酶 A 转化为琥珀酰辅酶 A 的过程，这是髓鞘合成的关键步骤。缺乏维生素 B12 会导致髓鞘合成缺陷、脱髓鞘，引发亚急性联合变性（SCDC），还可能导致视神经病变、颅神经功能障碍和小脑性共济失调等。
3. 神经保护与轴突再生：维生素 B12 可调节关键神经保护通路，促进神经修复和轴突再生。在创伤性脑损伤（TBI）中，它能稳定微管、促进髓鞘再生、抑制细胞凋亡，对改善运动功能恢复效果显著。
4. 氧化应激调节与炎症通路：维生素 B12 具有细胞内抗氧化作用，能减轻氧化应激诱导的神经元损伤，在糖尿病患者中，对减少氧化应激和炎症、维护周围神经健康意义重大。同时，维生素 B12 缺乏与神经炎症反应相关，维持充足的维生素 B12 水平有助于减轻神经炎症和相关心血管代谢风险。
5. 表观遗传调控与 RNA 甲基化：新兴研究表明，维生素 B12 在表观遗传调控中发挥作用，其缺乏会导致 m⁶A RNA 甲基化失调，影响神经元功能相关基因表达，还可能通过甲基化依赖的表观遗传机制影响认知功能。

临床证据

临床案例和人群研究都充分证实了维生素 B12 缺乏与神经系统症状之间的紧密联系。

1. 案例研究：多个案例显示，维生素 B12 缺乏的患者会出现如进行性神经病、感觉性共济失调、精神状态下降等神经系统症状，补充维生素 B12 后症状往往能得到改善。而且，维生素 B12 缺乏可能仅表现为神经系统症状，不伴有血液学异常，这给诊断带来了挑战。
2. 人群水平研究：在老年人群中，维生素 B12 缺乏较为常见，与认知障碍、周围神经病变等多种神经精神症状相关。一些研究表明，长期使用质子泵抑制剂（PPI）可能会影响维生素 B12 吸收，增加痴呆风险，但相关研究结果存在争议。在儿科人群中，维生素 B12 缺乏也会导致多种神经系统症状，补充后症状可在一个月内恢复。

维生素 B12 代谢及其对认知健康的影响

维生素 B12 的代谢过程复杂，涉及多个环节，任一环节出现问题都可能导致缺乏，进而影响认知健康。

1. 膳食来源与胃部初始加工：维生素 B12 天然存在于动物源性食物中，素食者和纯素食者需额外补充。在胃部，胃酸和胃蛋白酶分解食物蛋白，释放出维生素 B12，随后它会与唾液腺和胃黏膜分泌的结合珠蛋白（转钴胺素 I）结合，以保护其不被胃酸破坏。
2. 小肠吸收：维生素 B12 - 结合珠蛋白复合物进入十二指肠后，胰腺蛋白酶会降解结合珠蛋白，使维生素 B12 再次游离出来，然后与胃壁细胞分泌的内因子（IF）结合。维生素 B12 - IF 复合物在小肠中前行，到达回肠末端后与肠上皮细胞上的 cubilin 受体结合，通过受体介导的内吞作用进入细胞，之后与转钴胺素 II（TCII）结合进入血液循环。
3. 运输与细胞摄取：维生素 B12 进入人体有被动扩散和受体介导吸收两种方式，被动扩散吸收量极少。在受体介导吸收过程中，维生素 B12 依次与结合珠蛋白、内因子结合，最终与 cubam 受体相互作用进入细胞。进入血液循环后，与 TCII 结合的维生素 B12 形成全钴胺素（holoTC）复合物，具有生物活性，可被细胞识别并摄取。在细胞内，holoTC 复合物被降解，释放出的维生素 B12 参与重要的酶促反应。
4. 细胞内代谢与生化功能：在细胞质中，甲基钴胺素作为蛋氨酸合酶的辅酶，参与同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的反应，这对 DNA 甲基化和核苷酸合成至关重要。在线粒体中，腺苷钴胺素作为甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的辅酶，参与甲基丙二酰辅酶 A 转化为琥珀酰辅酶 A 的反应，对脂肪酸代谢、能量产生和髓鞘合成意义重大。
5. 缺乏导致的代谢紊乱：维生素 B12 缺乏的原因多样，包括饮食不足、吸收不良、自身免疫性疾病和遗传突变等。恶性贫血会导致内因子缺乏，影响维生素 B12 吸收；萎缩性胃炎会减少胃酸分泌，同样影响吸收；一些胃肠道疾病、手术以及遗传突变也会干扰维生素 B12 的代谢和吸收。维生素 B12 缺乏的神经系统症状会逐渐加重，早期表现为感觉异常、记忆受损等，严重时可能导致不可逆的神经损伤。

维生素 B12 缺乏的风险因素

维生素 B12 缺乏受多种因素影响，涉及饮食、生理、药物和环境等多个方面。

1. 饮食因素：素食者和纯素食者因植物性食物中缺乏天然维生素 B12，血清维生素 B12 水平往往较低，更易出现缺乏相关并发症。烹饪方式和厨具材料也会影响食物中维生素 B12 的含量和生物利用度。虽然食物强化和补充剂可改善这种情况，但部分人群对补充剂的知晓度和依从性较低。
2. 生理和医疗条件：恶性贫血、胃肠道疾病（如克罗恩病、乳糜泻、慢性萎缩性胃炎）、年龄相关的胃萎缩、胃肠道手术、代谢和遗传疾病以及某些慢性疾病（如糖尿病、肾脏疾病）等，都会影响维生素 B12 的吸收、代谢和利用，增加缺乏风险，可能导致神经系统和血液学异常。
3. 药物诱导的缺乏：质子泵抑制剂（PPIs）、H2 受体拮抗剂、二甲双胍、某些抗惊厥药、一氧化二氮、化疗药物和抗生素等，会干扰维生素 B12 的吸收、运输或代谢，长期使用可能导致维生素 B12 缺乏，需要对相关人群进行常规监测。
4. 环境因素：空气污染中的颗粒物（PM2.5）会破坏肠道微生物群，影响维生素 B12 产生菌；工业化农业和土壤耗竭会降低作物和动物饲料中的维生素 B12 含量；低收入社区获取新鲜富含维生素 B12 食物的途径有限；水被蓝藻污染会产生与维生素 B12 竞争吸收的类似物，这些环境因素都会增加维生素 B12 缺乏的风险。
5. 综合风险概况：维生素 B12 缺乏是多种因素共同作用的结果，不同因素相互影响，因年龄、生活方式和健康状况而异。预防和改善维生素 B12 缺乏需要综合采取多种措施，包括饮食调整、针对性补充、对高危人群进行早期检测以及实施公共卫生干预措施等。

维生素 B12 生物标志物与认知下降

维生素 B12 缺乏与认知下降和神经退行性疾病密切相关，多种生物标志物可用于评估其缺乏情况和对大脑功能的影响。

1. 关键生物标志物：血清维生素 B12 浓度是常用指标，但存在局限性，因其测量的是总循环维生素 B12，大部分无生物活性。全钴胺素（holoTC）是维生素 B12 的生物活性部分，对早期维生素 B12 缺乏更敏感。甲基丙二酸（MMA）是维生素 B12 缺乏的功能性生物标志物，其水平升高与认知下降密切相关。总同型半胱氨酸也是评估指标之一，但受叶酸状态和肾功能影响，特异性不如 MMA。
2. 临床阈值：血清维生素 B12 低于 200 pg/mL 通常被认为缺乏，350 pg/mL 以下可能出现临床症状；holoTC 低于 35 pmol/L 提示维生素 B12 细胞利用不足；MMA 高于 0.4 μmol/L 表明维生素 B12 代谢受损；总同型半胱氨酸高于 13 μmol/L 与认知障碍风险增加相关。综合多个生物标志物进行分析，诊断准确性更高。
3. 分子机制：维生素 B12 缺乏导致的同型半胱氨酸升高会引发氧化应激、血管功能障碍和神经炎症，加速大脑萎缩；MMA 升高指示线粒体功能障碍，会损害神经元能量产生，加剧髓鞘降解，促进神经退行性变。
4. 时间关系：维生素 B12 生物标志物的变化往往早于认知下降的临床症状数年，早期检测并及时干预，补充维生素 B12，有助于改善生物标志物水平，减缓认知下降，但对晚期痴呆患者效果不佳。

结论

维生素 B12 对维持认知健康至关重要，尤其对老年人和易感人群。其缺乏会导致大脑结构改变和认知能力下降。虽然在动物模型中，维生素 B12 补充剂（如甲基钴胺素）对逆转神经损伤有一定效果，但人体临床研究结果不一，仍需进一步研究。环境因素和饮食不足会增加维生素 B12 缺乏风险，因此监测和管理高危人群的维生素 B12 水平意义重大。未来研究应聚焦于明确维生素 B12 在预防和缓解认知下降方面的治疗潜力，以及探索环境、饮食和遗传因素在维生素 B12 代谢和认知健康中的相互作用。