白花丹素通过抑制GSK-3β改善东莨菪碱诱导的阿尔茨海默病：机制研究与治疗潜力

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白过度磷酸化和神经炎症的核心病理机制，探讨天然化合物白花丹素（PL）通过抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）通路改善东莨菪碱（SC）诱导的AD模型大鼠认知障碍的作用。结果表明，PL（10 mg/kg）显著降低乙酰胆碱酯酶（AChE）活性、氧化应激标志物丙二醛（MDA）及炎症因子IL-6/TNF-α水平，同时提升脑源性神经营养因子（BDNF）表达并改善海马神经元损伤。该研究为AD多靶点治疗提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，正随着人口老龄化加速成为公共卫生危机。其特征性病理改变——淀粉样斑块沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，至今缺乏有效干预手段。更棘手的是，AD患者大脑中持续存在的氧化应激与神经炎症会形成恶性循环，进一步加剧神经元损伤。传统单一靶点药物屡屡在临床试验中折戟，促使科学家将目光转向具有多靶点调控潜力的天然化合物。

印度中央药物研究所的研究团队在《Brain Research》发表的研究中，创新性地利用东莨菪碱（SC）诱导的AD大鼠模型，系统评估了植物活性成分白花丹素（Plumbagin, PL）的神经保护作用。这种从紫金牛科植物中提取的萘醌类化合物，此前已被证实具有抗氧化和抗炎特性，但其对AD关键靶点糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的调控机制尚不明确。研究人员通过13天的干预实验发现，PL不仅能显著改善模型动物的空间记忆障碍，更能从分子层面阻断tau蛋白异常磷酸化的核心通路。

研究采用四大关键技术方法：1）SC（0.7 mg/kg）腹腔注射构建AD大鼠模型；2）Morris水迷宫评估认知功能；3）分光光度法检测AChE活性及MDA水平；4）ELISA法测定BDNF和炎症因子。实验动物为体重250±10 g的雄性Wistar大鼠，所有操作均遵循印度动物伦理委员会规范。

结果部分揭示多重突破：

• 行为学改善：PL治疗组逃避潜伏期缩短50%（*P<0.05），目标象限停留时间延长2倍，表明空间记忆显著恢复。
• 生化指标逆转：AChE活性降低35%的同时，BDNF水平提升40%（*P<0.05），显示胆碱能系统和神经营养因子同步改善。
• 抗氧化与抗炎：MDA浓度下降60%（##P<0.01），IL-6和TNF-α分别减少45%和38%（*P<0.05），证实PL能打破氧化应激-炎症循环。
• 病理学证据：海马区神经元丢失减少70%，组织学评分优于单一药物治疗组。

讨论与结论指出：PL通过三重机制发挥神经保护作用——直接抑制GSK-3β减少tau磷酸化、激活Nrf2/ARE通路增强抗氧化防御、下调β-分泌酶减少Aβ生成。这种"一石三鸟"的作用特点，使其在AD多靶点治疗策略中展现出独特优势。特别值得注意的是，PL对GSK-3β的抑制作用可能通过稳定微管结构来维持突触可塑性，这为解释其改善MWM测试表现提供了分子基础。

该研究不仅为天然药物开发AD治疗剂提供了理论依据，更启示未来研究应关注：1）PL与其他抗AD药物的协同效应；2）其血脑屏障穿透效率的优化；3）长期给药的安全性评估。随着全球AD患者预计2050年达1.39亿，此类具有明确分子靶点的天然化合物研究，或将成为对抗这场"银色海啸"的重要突破口。