综述：谷氨酸能功能障碍在神经退行性疾病中的作用：聚焦帕金森病及谷氨酸调节剂的角色

这篇综述深入探讨了谷氨酸能（glutamatergic）神经传递在帕金森病（PD）发病机制中的关键作用，揭示了谷氨酸（glutamate）通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA）等受体介导的兴奋性毒性（excitotoxicity）如何导致黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元退化。文章系统评估了谷氨酸调节剂（如美金刚（memantine）、右美沙芬（dextromethorphan））通过靶向氧化应激、线粒体功能障碍和α-突触核蛋白（α-Syn）积累等通路，为PD治疗提供新策略。

　　

谷氨酸能功能障碍与神经退行性疾病

谷氨酸作为中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，其代谢失衡与多种神经退行性疾病密切相关。在帕金森病（PD）中，黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性退化与谷氨酸介导的兴奋性毒性显著相关。研究表明，谷氨酸通过过度激活突触外NMDA受体，引发钙离子（Ca²⁺）内流、活性氧（ROS）爆发和线粒体功能障碍，最终导致神经元凋亡。此外，α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集进一步加剧谷氨酸释放失衡，形成恶性循环。

谷氨酸神经传递的分子机制

谷氨酸的合成与代谢依赖神经元-星形胶质细胞间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”。突触前膜释放的谷氨酸通过兴奋性氨基酸转运体（EAATs）被星形胶质细胞摄取，其中EAAT2（GLT-1）承担90%的转运功能。在PD中，EAAT2表达下调导致突触间隙谷氨酸清除障碍，激活NMDA受体亚基GluN2B，触发下游神经毒性信号。值得注意的是，突触NMDA受体具有神经保护作用，而突触外受体则促进凋亡，这种“双刃剑”效应为靶向治疗提供理论依据。

谷氨酸调节剂的治疗潜力

目前仅金刚烷胺（amantadine）作为NMDA受体拮抗剂获批用于PD治疗，其通过抑制多巴胺重摄取和调节皮质-纹状体环路改善运动症状。临床前研究显示，美金刚选择性阻断突触外NMDA受体，减轻α-Syn介导的神经元内化；右美沙芬则通过抑制NADPH氧化酶减少氧化损伤。此外，二甲双胍（metformin）通过激活AMPK通路增强α-Syn清除，罗格列酮（rosiglitazone）则通过PPARγ调控EAAT1表达。这些药物通过多靶点作用展现协同效应，但临床转化仍需解决血脑屏障穿透性和亚基选择性问题。

未来研究方向

针对谷氨酸能通路的干预需结合PD病程分期：早期以抑制兴奋性毒性为主，晚期则需恢复突触可塑性。开发GluN2B亚基特异性拮抗剂（如ifenprodil）或mGluR5负向调节剂（如mavoglurant）可能减少副作用。同时，结合生物标志物动态监测谷氨酸水平变化，将推动个体化治疗方案的优化。

（注：以上内容严格依据原文缩编，未添加非文献支持结论）