DL-3-正丁基苯酞通过AKT信号通路抑制缺血再灌注模型大鼠皮质半暗带星形胶质细胞活化的机制研究

本研究针对缺血性卒中后星形胶质细胞过度活化导致神经损伤的关键问题，探讨了DL-3-正丁基苯酞(NBP)通过AKT/mTOR通路调控星形胶质细胞极化表型（A1/A2）及谷氨酸转运体-1(GLT-1)表达的神经保护机制。研究发现NBP能显著抑制神经毒性A1型（C3+）星形胶质细胞活化，促进神经保护性A2型（S100A10+）极化，并通过激活AKT信号通路上调GLT-1表达，为缺血性卒中治疗提供了新的靶向策略。

　　

脑血管疾病是全球致残和致死的第二大原因，其中急性缺血性卒中占比高达87%。尽管溶栓和机械取栓在时间窗内有效，但血流恢复后的缺血再灌注损伤仍是重大挑战。中国自主研发的DL-3-正丁基苯酞(NBP)自2002年获批用于缺血性卒中治疗，但其分子机制尚未完全阐明。星形胶质细胞作为中枢神经系统的"清道夫"，在卒中后迅速活化并分化为神经毒性A1型（C3⁺）和神经保护性A2型（S100A10⁺）两种表型，同时调控着关键谷氨酸转运体GL_T-1的表达——该蛋白负责清除90%的突触间隙谷氨酸，其功能障碍会导致致命的兴奋性毒性。然而，NBP如何通过特定信号通路协调星形胶质细胞表型转换与GL_T-1表达，成为亟待解决的科学问题。

为回答这些问题，川北医学院的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表研究，采用中脑动脉闭塞(MCAO)大鼠模型，通过神经功能评分、TTC染色、免疫荧光双标和Western blot等技术，系统评估了NBP对星形胶质细胞极化表型和GL_T-1表达的调控作用，并利用AKT抑制剂TCN进行机制验证。

研究结果显示，在MCAO模型组中，缺血半暗带区GFAP和C3表达显著升高，S100A10和GL_T-1表达下降，伴随大面积脑梗死和神经功能缺损。NBP治疗组则呈现相反趋势：神经评分改善41.7%，梗死体积减少38.5%，同时A1型星形胶质细胞标志物C3降低而A2型标志物S100A10增加1.8倍。Western blot证实NBP能上调p-AKT/AKT(1.5倍)和p-mTOR/mTOR(1.3倍)磷酸化水平，这种效应可被TCN完全逆转。免疫荧光双标揭示GL_T-1与S100A10⁺细胞的共定位效率比C3⁺细胞高2.1倍，提示GL_T-1表达与A2型极化存在功能耦联。

在机制探讨部分，研究指出NBP通过三重协同作用发挥神经保护：首先，抑制PI3K/AKT/mTOR通路下游的GFAP过度表达，减轻其对GL_T-1的空间位阻效应；其次，促进星形胶质细胞向A2型极化，建立神经保护微环境；最后，通过AKT依赖的转录调控增加GL_T-1膜定位，增强谷氨酸清除能力。特别值得注意的是，该研究首次揭示GL_T-1表达与A2型星形胶质细胞存在表型特异性关联，这为开发靶向调节星形胶质细胞极化的卒中治疗策略提供了理论依据。

这项研究的创新价值在于：从细胞表型转换和谷氨酸代谢双重角度阐明了NBP的神经保护机制，证实AKT/mTOR通路是连接星形胶质细胞极化与GL_T-1表达调控的关键枢纽。临床转化方面，研究不仅为NBP的临床应用提供了精准的分子标志物（如S100A10/GL_T-1比值），还提示联合AKT激活剂可能增强NBP疗效。未来研究可进一步探索NBP对星形胶质细胞-神经元代谢偶联的影响，以及在不同卒中亚型中的治疗时间窗差异。