综述：急性缺血性脑卒中（AIS）中前脑源性神经营养因子（proBDNF）/p75 神经营养因子受体（p75NTR）和脑源性神经营养因子（BDNF）/ 原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB）信号通路的失调：同一硬币的不同面

本文聚焦急性缺血性脑卒中（AIS），探讨了 proBDNF/p75NTR和 BDNF/TrkB 信号通路在其中的作用。研究发现，AIS 时 proBDNF/p75NTR/sortilin 通路增强，BDNF/TrkB 通路减弱致神经元凋亡。激活 BDNF/TrkB、抑制前者或为 AIS 治疗新策略。

　　

1. 引言

急性缺血性脑卒中（AIS）是因脑血管突然闭塞导致的局灶性神经功能缺损，是全球致残和致死的常见原因，占总卒中类型的 85% 。其发病与血管损伤、血栓形成等有关，可引发氧化应激、血脑屏障（BBB）受损和神经炎症等病理变化，进而导致更多并发症。

AIS 的危险因素分为不可改变因素（如年龄、性别、种族、遗传疾病）和可改变因素（如高血压、糖尿病、血脂异常、心脏疾病、肥胖、酗酒和吸烟）。此外，还有 20 - 30% 的 AIS 为隐源性卒中，病因不明。

脑缺血会触发缺血级联反应，导致不可逆的神经元损伤，但缺血半暗带的神经元组织在血流恢复后可恢复。因此，及时的溶栓治疗可挽救半暗带，预防卒中后残疾。

AIS 引起的神经元损伤会影响神经营养因子的合成和释放，其中脑源性神经营养因子（BDNF）及其前体前脑源性神经营养因子（proBDNF）备受关注。BDNF 和 proBDNF 作用于特定受体产生不同的神经学效应，且 AIS 患者中二者血清水平异常，提示其信号通路失调，本综述旨在探讨 AIS 中 proBDNF/BDNF 信号的变化。

2. proBDNF/BDNF 信号通路概述

BDNF 是神经营养因子家族的蛋白质，由BDNF基因编码，由 proBDNF 经蛋白酶切割产生，存储在兴奋性突触前囊泡中，也可从突触后终端释放调节突触前活动。成熟的 BDNF 激活原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB）受体，促进神经元存活、突触可塑性和神经元生长。

proBDNF 则激活 p75 神经营养因子受体（p75^NTR）和 sortilin，并结合下游效应因子卵泡抑素样蛋白 4（FSTL4），该通路可减弱突触可塑性、促进神经元凋亡，还在神经炎症等过程中发挥作用。proBDNF 在中枢神经系统（CNS）和外周组织均有表达。

TrkB 在大脑特定区域（如大脑皮层、海马体、基底前脑）和外周组织（如肾脏、骨骼肌、外周神经元和前列腺）高表达，其受体有三种类型，不同类型受体功能不同，共同调节 BDNF 信号。BDNF 功能多样，包括促进神经元存活、分化、成熟，抑制细胞凋亡，改善突触功能，调节免疫等。proBDNF 和 BDNF 信号在 CNS 中发挥相反的生物学作用。

3. proBDNF 在急性缺血性脑卒中的作用

多项研究表明，AIS 患者大脑和外周淋巴细胞中 proBDNF 表达上调，其信号通路（由 p75^NTR、sortilin 和 FSTL4 介导）失调。AIS 早期，淋巴细胞中 proBDNF 水平与脑损伤程度正相关，且 p75^NTR、sortilin 水平也随时间增加，血液淋巴细胞中的 proBDNF 水平可反映早期大脑中的水平。实验研究显示，AIS 模型中 proBDNF 表达在 6 小时内增加，早于 BDNF（15 小时后增加），提示 proBDNF 可能是 AIS 的早期生物标志物。

3.1 proBDNF 在卒中后抑郁中的作用

缺血海马体中 proBDNF/p75^NTR通路表达增强，与卒中后抑郁（PSD）的发生和发展风险增加相关。BDNF 和 proBDNF 在缺血海马体中的平衡可能在 PSD 发病机制中起重要作用，运动或可通过激活和调节 BDNF/proBDNF 信号诱导海马体神经发生来缓解抑郁。研究发现，proBDNF/p75^NTR参与 PSD 模型发病机制，增加 RhoA - JNK 信号通路和凋亡相关蛋白表达。促进 proBDNF 向 BDNF 的转化或可预防 PSD 等卒中后并发症恶化，如组织型纤溶酶原激活剂（t - PA）可促进这种转化，减轻大鼠卒中后应激诱导的抑郁，因此推测外源性注射 t - PA 可能缓解 PSD 患者的抑郁症状。

3.2 proBDNF 在 AIS 后神经发生中的作用

proBDNF/p75^NTR信号增强会抑制 AIS 后海马体神经发生，通过诱导神经元凋亡导致认知障碍。抗 proBDNF 抗体靶向大脑 proBDNF/p75^NTR可减轻 AIS 严重程度，实验表明，给 AIS 模型腹腔注射抗 proBDNF 抗体可减少海马体缺血、凋亡和炎症，促进细胞生长，改善感觉运动功能，因此抗 proBDNF 治疗可能是缺血性恢复的治疗策略。此外，ATP 可调节 AIS 大鼠模型中 BDNF/proBDNF 比值，恢复神经功能，具有神经保护作用。

3.3 proBDNF 在 AIS 后血管生成中的作用

梗死周围区域微血管密度增加与 AIS 患者和模型的更长存活时间和更好预后相关，增强血管生成是 AIS 后恢复的策略之一。但 proBDNF 被认为是人类脐静脉内皮细胞（HUVEC）血管生成的内源性抑制剂，它可降低 HUVEC 活力，抗 proBDNF 可中和这种抑制作用，因此 proBDNF 通过阻碍脑血管生成对 AIS 进展产生不利影响。

3.4 proBDNF/p75^NTR通路在 AIS 中的作用

AIS 中 p75^NTR表达增加，与神经元凋亡相关。使用 p75^NTR抑制剂（如 LM11A - 31）或基因敲除 p75^NTR可减轻脑梗死面积、预防出血性卒中转化、减少神经元凋亡、促进存活和改善运动功能，但对亚急性 AIS 模型的运动功能改善效果不佳。p75^NTR表达增加与 BBB 损伤有关，基因删除或药物抑制 p75^NTR可减轻 BBB 损伤。此外，p75^NTR信号通路激活 c - Jun 激酶，导致 caspase 激活和线粒体凋亡信号通路诱导，促进神经元死亡。p75^NTR抑制剂虽对缺血性卒中慢性期炎症过程无显著影响，但可预防脑萎缩、神经变性，增强脑神经递质，或可用于治疗阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病。

3.5 proBDNF/sortilin 通路在 AIS 中的作用

proBDNF 激活 sortilin 受体，该受体在 AIS 和神经退行性疾病中表达失调，可能是创新治疗靶点。研究发现，颈动脉狭窄患者血清 sortilin 水平可预测 AIS，其水平与颈动脉狭窄严重程度相关，在房颤患者中也升高，增加 AIS 风险。但抑制小胶质细胞中的 sortilin 信号并不能减轻缺血缺氧性神经元损伤，不过可减少小胶质细胞炎症反应。proBDNF 诱导的神经元凋亡由 sortilin 受体介导，且 sortilin 受体和 p75^NTR同时存在会增加 proBDNF 诱导的神经元凋亡，提示 proBDNF 的作用是通过激活 sortilin/p75^NTR而非单独的 sortilin 受体。此外，proBDNF/sortilin 信号通路在心脏缺血再灌注损伤中也被激活，且在晚期糖基化终末产物（AGEP）存在时增强，AGEP 可抑制 proBDNF 向 BDNF 的蛋白水解加工，AIS 患者中可溶性 AGEP 增加，其血清水平与 AIS 临床严重程度和不良预后相关，表明 AGEP 通过增强 proBDNF/sortilin 信号通路参与 AIS 发病机制。

3.6 proBDNF/FSTL4 轴在 AIS 中的作用

FSTL4 属于 SPARC 家族，可与 proBDNF 结合，负向调节 BDNF 成熟，抑制突触可塑性和记忆巩固，触发神经元凋亡。研究发现，AIS 和其他心血管代谢疾病患者的卵泡抑素血清水平高于健康对照，FSTL4 基因变异和单基因多态性增加高血压患者缺血性卒中风险，但 proBDNF/FSTL4 信号在 AIS 中的具体作用尚未完全明确，需进一步研究。

综上，proBDNF/p75^NTR/sortilin/FSTL4 信号对 AIS 的发病机制和严重程度有不利影响。

4. BDNF 在 AIS 中的作用

多项研究表明，AIS 中 BDNF 信号失调。BDNF 在 AIS 后神经可塑性调节中起关键作用，其血清水平与 AIS 患者的发病风险、预后功能结局相关。虽有研究显示缺血性卒中急性期和慢性期血清 BDNF 水平均升高，但该研究存在样本量小等局限性。总体而言，循环 BDNF 水平降低与 AIS 患者临床结局不良相关，其血清水平可作为 AIS 诊断和预后的潜在生物标志物。不过，使用 t - PA 治疗时，血清 BDNF 水平可能无法作为 AIS 预后的生物标志物，且血清 BDNF 水平受多种因素影响，包括血小板计数、年龄、性别、吸烟、抑郁等，血小板是循环 BDNF 的主要来源，AIS 时血小板激活会释放 BDNF。

4.1 BDNF - TrkB 信号在 AIS 中的作用

TrkB 在 AIS 中具有神经保护作用，可增强神经发生和突触可塑性，但 AIS 时其受体表达失调，导致神经元损伤进展。恢复 TrkB 受体信号通路或可减轻 AIS 中的神经元损伤，如给予异黄酮毛蕊异黄酮、TrkB 激动剂 LM22A - 4、7,8 - 二羟基黄酮等可激活 TrkB 受体，减轻神经元损伤，改善功能恢复。

TrkB 受体下游的 ERK1/2 信号通路对 AIS 发病机制具有双重作用，过表达会加重梗死面积和神经功能缺损，而抑制神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和神经元凋亡时则具有神经保护作用。PI3K/Akt 信号通路参与细胞代谢和凋亡，可抑制氧化应激、线粒体功能障碍和神经元凋亡，对 AIS 起保护作用，激活该通路可减轻 AIS 严重程度。磷脂酶 Cγ（PLCγ）水解细胞膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）形成 IP3，调节细胞内 Ca²⁺，过度激活可能加重 AIS，但适当激活可改善神经元 Ca²⁺稳态，预防进一步神经元损伤。

总之，激活 BDNF - TrkB 信号及其下游通路可能缓解 AIS 及其伴随的细胞和病理变化。但目前关于 BDNF 激活剂抗 AIS 的分子机制尚未完全明确，且相关研究多为临床前研究，在临床应用中存在一定局限性。

5. 结论

AIS 抑制 proBDNF 向 BDNF 的蛋白水解切割，导致 proBDNF 水平升高，BDNF 水平降低。proBDNF 通过激活 p75^NTR/sortilin 复合物减弱突触可塑性，促进神经元凋亡；而 BDNF 通过激活 TrkB 受体促进神经元存活、突触可塑性和神经元生长。大脑和外周淋巴细胞中 proBDNF/BDNF 表达失调与 AIS 相关。

proBDNF/p75^NTR/sortilin 信号对 AIS 发病机制和严重程度有不利影响，BDNF 信号通路在 AIS 中失调，且与疾病严重程度呈负相关。激活 BDNF - TrkB 信号，抑制 proBDNF/p75^NTR/sortilin 信号通路可能是 AIS 治疗的有前景的策略，但还需更多临床前和临床研究进一步探索。