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这篇综述聚焦脊髓损伤（SCI）的干细胞疗法。文中梳理了胎儿神经干细胞 / 祖细胞（NS/PCs）、间充质干细胞（MSCs）等多种细胞类型的临床试验情况，探讨了治疗面临的挑战与未来方向，为该领域研究提供了全面参考。
1. 引言
脊髓损伤（SCI）是一种极具破坏性的疾病，可致使健康个体突然严重瘫痪，自发恢复的可能性极小。全球超 1500 万人受其影响，主要由创伤引起，非创伤性因素如退行性疾病、血管疾病和肿瘤等也可导致。随着人口老龄化，轻微损伤引发的 SCI 病例预计会增加。
目前，针对 SCI 尚无理想治疗方法。多种潜在药物，如糖皮质激素、利鲁唑、肝细胞生长因子和粒细胞集落刺激因子等，其疗效尚未得到充分证实。这是因为 SCI 病理复杂，损伤位置的细微差异都会显著影响症状，且肢体损伤、器官损害、康复方式与程度、心理状况及既往病史等都会使治疗结果更复杂。因此，SCI 临床试验需招募大量患者或设定严格排除标准以获得可靠结果。
在此背景下，细胞移植作为一种新的治疗方法受到关注。自 2000 年起，SCI 再生治疗的临床研究不断增加。目前，多种细胞类型，包括胎儿神经干细胞 / 祖细胞（NS/PCs）、多能干细胞来源的 NS/PCs、施万细胞、嗅鞘细胞（OECs）和间充质干细胞（MSCs）等，正用于移植疗法的临床研究。其中，前四种细胞主要通过替代受损组织发挥疗效，需手术将细胞输送到靶点，使其成熟并与受损宿主组织整合，重建受损神经回路，施万细胞和 OECs 致瘤风险较低。而 MSCs 主要通过释放生物活性因子改善宿主组织微环境或调节宿主免疫系统发挥作用，不一定需要手术，致瘤风险也低，但功能恢复的具体机制尚不清楚。
自 2006 年起，多项使用不同细胞类型治疗 SCI 的临床研究陆续开展，但目前仍无 FDA 批准的干细胞疗法，仅日本有一项涉及 MSCs 的疗法获得有条件批准。
2. 方法
作者于 2024 年 5 月至 11 月，在 Pubmed 数据库中以 “细胞移植”“脊髓损伤” 为关键词，并筛选 “临床试验” 和 “近 10 年” 的文献，共检索到 34 篇，排除 7 篇不相关文献后，根据影响因子、科学重要性和原创性选取 17 篇作为参考文献。同时，在世界最大的临床研究注册网站上以相同关键词检索，并参考该领域知名学者的相关文献。
3. NS/PC 临床研究
成年人体内中枢神经系统中存在少量 NS/PCs，但它们修复脑或脊髓损伤的活性不足。自 20 世纪 80 年代起，新生儿组织移植疗法受到关注，2010 年后 NS/PCs 的临床研究积极开展。NS/PCs 可来源于新生儿组织、胚胎干细胞（ES 细胞）和诱导多能干细胞（iPS 细胞）。
3.1 人类胎儿 NS/PCs
StemCells, Inc. 开发的源自人类胎儿（16 - 20 孕周）中枢神经系统的干细胞系 HuCNS - SC?，已用于多种疾病的临床研究，包括 SCI。2006 年，该产品首次用于 SCI 的 1/2 期临床试验，12 例慢性胸段损伤患者接受移植，6 年随访显示安全性良好，但下肢运动评分无变化。后续一项针对 12 例慢性颈段 SCI 患者的随机、单盲、2 期剂量递增研究，虽证实早期安全性，上肢运动功能有改善趋势，但未达主办方设定的临床疗效阈值，研究提前终止。
另一项使用源自人类胎儿脊髓的 NS/PCs（NSI - 566）的临床研究，于 2013 年启动，针对慢性胸段 SCI 患者开展开放标签 1 期研究。4 例患者接受移植并使用免疫抑制剂，27 个月随访显示移植方案安全，部分患者有感觉和运动功能改善，但长期随访中一些变化可能是自发恢复，还需更大样本量研究。
3.2 人类多能干细胞来源的 NS/PCs
多能干细胞可分化为体内任何细胞类型，是再生医学的重要资源。临床研究中广泛使用的人类多能干细胞有 ES 细胞和 iPS 细胞。ES 细胞通常从人工授精后达到囊胚阶段的未使用卵子的内细胞团获取；iPS 细胞于 2006 年通过向体细胞导入四个基因获得，可从成人身体的分化体细胞如皮肤或血细胞中获取，脐血细胞或成人外周血细胞是理想来源。iPS 细胞的优势是可利用患者自身体细胞生成患者特异性细胞。
3.2.1 ES 细胞来源的 NS/PCs
一项使用人类 ES 细胞来源的少突胶质前体细胞（LTCOPC1，也称为 GRNOPC1 或 AST - OPC1）的研究备受关注。该研究分两部分，分别针对胸段和颈段 SCI。第一部分为单剂量、多中心 1 期临床试验，评估 AIS A 级胸段损伤患者的安全性，5 例患者在损伤后 7 - 14 天接受细胞移植和低剂量他克莫司治疗，10 年随访未发现与细胞相关的严重不良事件。第二部分为 1/2 期、剂量递增、多中心临床试验，招募 C4 - C7 损伤且 AIS 评分 A 或 B 的患者，25 例患者在损伤后 21 - 42 天接受不同剂量细胞的髓内注射。结果显示，ITT 人群中 95.5% 的患者运动功能至少改善一个等级，但因样本量小难以确定恢复程度是细胞治疗还是自然恢复的结果，需进一步研究。
3.2.2 iPS 细胞来源的 NS/PCs
日本一项使用 iPS 细胞来源的 NS/PCs 治疗亚急性 SCI 的临床研究正在进行。该研究招募 4 例亚急性完全性 SCI（AIS - A）患者，在损伤后 24 天内入组。为降低 iPS 细胞移植后异常增殖风险，对细胞进行了严格检测，并使用 γ - 分泌酶抑制剂促进细胞分化。目前未观察到治疗相关的严重不良反应。
4. MSCs
MSCs 通常通过鞘内或静脉注射移植，可从骨髓、脂肪组织或脐血中提取并扩增。移植的 MSCs 可归巢到损伤部位，通过神经营养因子发挥神经营养、保护和抗炎作用，有助于稳定血脊髓屏障，间接促进神经再生和髓鞘形成。MSCs 来源比 NS/PCs 更易获取，多项相关临床试验正在进行，部分已进入 2 期或 3 期。
日本的再生医学产品 Stemirac 已被厚生劳动省认可对亚急性 SCI 有效，并获得有条件保险覆盖。其原材料来自患者自身的骨髓液和血清，MSCs 经培养扩增后回输患者。预批准试验中，6 个月后 13 例患者中有 12 例神经功能改善。基于此，Stemirac 获批用于亚急性创伤性 SCI 且 AIS 严重程度为 A、B 或 C 的患者，但目前仅少数医院开展治疗，且数据仍在收集，批准也仅针对损伤后 31 天内的急性期患者。
另一项使用 Muse 细胞（一种内源性多能骨髓干细胞）的临床研究也取得积极结果。10 例颈段 SCI 患者接受 Muse 细胞产品 CL2020 输注后，相关评分显著提高，但该研究因主办方退出未继续。
西班牙 Puerta de Hierro 大学医院的神经细胞治疗小组开展了多项使用自体骨髓 MSCs 治疗慢性 SCI 的临床研究，虽报告了一定疗效，但细胞移植在慢性 SCI 患者中的治疗效果仍难以证实，且该小组研究进展不明。
5. 施万细胞
施万细胞形成并维持外周神经轴突的髓鞘，产生维持运动和感觉神经元的细胞因子，在神经损伤后的轴突再生中起重要作用，是修复神经系统损伤的潜在细胞类型。但因其组织培养困难和神经采集的侵入性，相关临床研究较少。
2017 年，一项评估自体人类施万细胞移植安全性的 1 期临床试验证实了其安全性。2022 年，同一研究小组针对慢性 SCI 患者开展的类似研究，结合健身和康复训练，部分患者感觉和运动功能有改善。
6. OECs
嗅觉神经系统在生理条件下存在神经和轴突再生现象，这被认为与嗅黏膜上皮中的神经干细胞和 OECs 有关。OECs 包裹嗅神经元的无髓轴突，与施万细胞包裹外周神经元的方式类似。过去二十年，多项使用含 OECs 的嗅黏膜或嗅固有层的临床研究有报道，但单独移植 OECs 功能改善有限，近年来开始研究 OECs 与 MSCs 或施万细胞的共移植。
一项使用 OECs 和施万细胞联合治疗慢性完全性颈段 SCI 患者的随机双盲临床试验，7 例患者分四组，部分患者治疗后功能有改善，但统计分析显示治疗组和对照组无显著差异。2021 年，一项 OECs 和 MSCs 鞘内共移植治疗慢性完全性胸段 SCI 患者的 1 期临床试验，3 例患者中 1 例感觉评分和脊髓独立测量 III 评分有改善，但无运动恢复。目前，OECs 移植的临床研究报道较少，其疗效和安全性有待进一步研究。
7. 讨论和结论
细胞移植疗法用于 SCI 临床应用已超 10 年，但仍未找到有效治疗方法。这是因为 SCI 治疗受多种因素影响，如损伤程度、损伤时间、患者基线功能、并发症和康复治疗程度等。此外，患者医疗负担大，招募困难，且多数临床试验先在胸段 SCI 患者中进行，评估胸段 SCI 患者功能变化也较困难，SCI 患者损伤后长期的功能变化也增加了评估新治疗方法疗效的难度。
目前难以确定哪种治疗方法会在临床中实用，细胞移植的注射技术也会影响治疗效果。不同注射途径各有利弊，如病灶内注射虽能精准靶向损伤部位，但技术要求高且有加重瘫痪风险；鞘内注射风险低，但细胞迁移和存活至损伤部位的比例可能较低；静脉注射风险低，但细胞易在肺部滞留。
截至 2024 年 8 月，FDA 已批准 39 种细胞或基因治疗产品，但无针对神经系统疾病的，这凸显了治疗该类疾病的难度。尽管如此，细胞移植治疗 SCI 仍是重要研究方向。一些新技术如基因编辑可规避免疫系统问题或使细胞带有自杀开关以减轻不良反应；人工智能可填补流行病学数据缺口；功能磁共振成像和髓鞘映射等成像技术有助于评估功能变化；神经康复与细胞移植疗法结合也有乐观前景。未来新策略的发展将推动该领域进步，有望成功治疗神经系统疾病。
