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这篇综述通过系统回顾和荟萃分析，对比了早期乳腺癌（BC）1 - 2 个前哨淋巴结（SLN）转移患者行腋窝淋巴结清扫（ALND）与前哨淋巴结活检（SLNB）的疗效。结果显示，SLNB 在生存、复发结局相当的情况下，淋巴水肿风险降低 65% 。
1. 引言
上世纪 90 年代，前哨淋巴结活检（SLNB）开始用于临床淋巴结阴性（cN0）的早期乳腺癌（BC）患者，其借助蓝色染料和放射性同位素标记进行检测。随着时间推移，对于 SLNB 结果为阴性的患者，腋窝淋巴结清扫（ALND）逐渐被替代，SLNB 成为标准操作，显著降低了 ALND 相关严重并发症的风险，尤其是淋巴水肿。
多项随机研究表明，在 cN0 且 SLNB 疾病有限的病例中，可以省略 ALND。ACOSOG Z0011 试验证实，对于接受 upfront 保乳手术、T1 或 T2 期且 1 - 2 个前哨淋巴结有转移的女性，仅接受 SLND 与接受 ALND 的 10 年总生存率无差异。然而，Z0011 研究发表后也面临一些批评，如统计效力降低和随访时间短等问题，促使临床医生和研究人员开展更多试验。
后续研究进一步证明，在接受乳房切除术或有淋巴结外扩展（ECE）的患者中，SLNB 与 ALND 相比也具有非劣效性。例如，2023 年 SINODAR - ONE 试验的更新结果显示，接受乳房切除术的 T1 - T2 期乳腺癌女性中，SLNB 组和 ALND 组的 5 年无复发生存率相似。2024 年 SENOMAC 试验结果也证实了 SLNB 与 ALND 在 5 年复发或死亡风险方面的非劣效性。
尽管有这些研究成果，但仍有许多外科医生继续推荐 ALND。而且，以往的综述缺乏对微转移和宏转移对结果影响的分析，且近期研究也受到质疑，认为过去的综述开展不佳且更新不充分。因此，有必要重新评估为不超过两个转移性前哨淋巴结的乳腺癌女性提供 SLNB 的现行做法，本研究旨在通过系统回顾和荟萃分析，评估比较 ALND 和 SLNB（伴或不伴腋窝放疗 AR）的随机临床试验中患者的 5 年、8 年和 10 年总生存率（OS）、无病生存率（DFS）、复发率和淋巴水肿情况，并分析微转移和宏转移对结果的影响。
2. 方法
2.1 方案注册和综述理由
本系统综述在 PROSPERO 注册（CRD42024585305），旨在识别比较淋巴结阳性早期乳腺癌女性不同腋窝治疗结果的随机对照试验（RCTs），研究问题为：“在随机对照试验中，对于 cN0 早期乳腺癌且有 1 - 2 个阳性前哨淋巴结的女性，单独 SLNB 与 ALND 或 AR 相比，其疗效（OS、DFS 和腋窝复发）和淋巴水肿结果如何？”
2.2 数据来源和检索
检索了 Medline、Embase 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials 三个数据库，纳入 2010 年 1 月至 2024 年 4 月发表的无语言限制的研究。
2.3 研究选择
由两名独立 reviewers 根据标题和摘要筛选研究策略的初步结果，纳入符合系统综述方案的论文，若有分歧则与经验丰富的乳腺外科医生讨论达成共识。
2.4 数据提取
提取的数据包括作者、发表年份、研究地点数量、基线人群特征（年龄）、纳入和排除标准、样本量、研究分组、肿瘤特征（大小、微转移和宏转移情况、阳性前哨淋巴结数量、切除的前哨淋巴结数量）、放疗、辅助化疗、淋巴水肿、复发、OS 和 DFS。对于 OS 和 DFS，若作者未报告相关信息，则使用 PlotDigitizer 从图表中估计事件发生比例。两名独立 reviewers 重复提取数据，不一致处咨询乳腺外科医生解决。
2.5 结果、数据合成和分析
本综述关注的结果包括腋窝复发、总体生存、无病生存和淋巴水肿。对研究进行列表整理，并基于各研究中描述的事件数量计算合并相对风险。尽可能评估 5 年、8 年和 10 年的 OS、DFS 和复发结果，使用 R 软件和随机效应模型进行荟萃分析，通过 I2方法评估异质性。
为探究微转移或宏转移对结果的影响，按研究中报告的微转移百分比从高到低进行荟萃分析，还对仅包含宏转移的研究进行荟萃分析，并与总体人群结果比较。
2.6 证据质量和偏倚风险
使用 Cochrane 工具（RoB，Risk of Bias v2）评估 RCTs 的偏倚风险，采用改良的推荐分级评估、制定与评价（GRADE）工具评估证据质量，应用于最长随访时间报告的结果（如同时有 5 年和 10 年的 OS，则选择 10 年数据），评估指标包括 OS、DFS、复发率和淋巴水肿。
3. 结果
最初识别出 2462 篇论文，去除重复研究后，通过标题和摘要阅读排除 1790 篇，选择 31 篇进行全文阅读，最终纳入 7 项 RCTs 的 13 篇文章。
本综述共纳入 7338 名女性，招募时间为 1999 年至 2020 年，平均年龄 53 - 61 岁，随访时间 2.8 - 10 年，其中 3637 名女性接受 ALND，3701 名未接受 ALND（SLNB 或干预组）。多数研究纳入的女性平均有一个阳性 SLN，接受 ALND 组平均有超过 15 个阳性淋巴结（除阳性 SLN 外）。两项试验聚焦于仅微转移人群，一项研究聚焦于宏转移，多数研究同时包含微转移和宏转移。不同研究间的放疗和辅助化疗等额外干预措施差异显著。
3.1 复发
SLNB 组和 ALND 组的复发率相似。5 年局部复发、8 年区域复发、10 年区域复发以及 5 年系统复发在两组间均无显著差异。
3.2 无病生存
ALND 和 SLNB 研究组的 DFS 相似，5 年、8 年和 10 年的 DFS 在两组间均无统计学差异。
3.3 总体生存
ALND 和 SNLB 组在 5 年、8 年和 10 年的 OS 分析中，均无统计学差异。
3.4 淋巴水肿
SLNB 的淋巴水肿发生率比 ALND 低 65%。
3.5 证据质量
使用 GRADE 工具评估，所有证据的确定性为低到中等。许多试验评分降低的原因包括随机化后大量患者退出、使用符合方案样本而非意向性治疗人群评估结果，以及部分研究虽旨在纳入两个或更少阳性 SLN 的患者，但实际纳入的患者平均阳性 SLN 数量有差异等。不过，由于许多 RCTs 旨在寻找比较组间的非劣效性，因不精确性导致的不确定性可能不算缺点。
4. 讨论
本综述纳入的 7 项随机试验比较了 1 - 2 个阳性 SLN 患者的 ALND 与观察或腋窝放疗的效果，除淋巴水肿外，主要终点指标无差异，且 ALND 组淋巴水肿更常见。
ALND 的应用指征逐渐减少，因其存在淋巴水肿、手臂活动受限和感觉改变等不良影响，只有当该手术能显著改善预后时才合理。本更新的系统综述和荟萃分析表明，基于最新信息，T1 - T3 期且 2 个阳性 SLN 的乳腺癌女性接受 SLNB，淋巴水肿事件更少，5 年、8 年和 10 年的生存、DFS 和复发率相似。
这一结果改变了之前的观点，以往综述认为 ALND 的复发率低于 SLNB，但本研究中所有复发率在各观察期和复发类型中均无显著差异，SENOMAC 试验的更新结果对最终复发率的合并估计产生了影响。
关于微转移或宏转移对结果的影响，本研究通过两种方法分析后发现，两种转移类型对是否需要 ALND 的决策无影响。此外，研究还发现一些有趣现象，如部分研究纳入的阳性 SLN 数量与预期不符，这反映了临床实践中外科医生面临的挑战。同时，肿瘤生物学特征（如 HER2、Ki67%、雌激素和孕激素受体表达）与 SLN 转移相关，在未来研究中应更好地报告这些协变量。
在 HER2 阴性、高危激素受体阳性乳腺癌患者中，使用 ALND 联合阿贝西利虽能降低侵袭性无病生存率的绝对风险，但需权衡 SLNB 的优势（与 ALND 相比，OS、DFS 和复发率相似）和 ALND 联合阿贝西利带来的毒性、淋巴水肿风险增加等问题。对于携带 BRCA 基因突变的患者，辅助使用奥拉帕尼是标准治疗，但可能存在符合条件患者流失的情况。
本综述也存在局限性，其质量取决于纳入试验的质量，部分研究存在患者退出多、使用符合方案人群评估结果、肿瘤生物学信息缺乏等问题，而这些信息是不良预后的预测因素。
5. 结论
本系统综述和荟萃分析证实，SLNB 与 ALND 相比，总体生存和无病生存结果相似，但淋巴水肿风险降低 65%。同时，更新后的分析发现两组复发率无显著差异，与早期综述观点不同。
