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膀胱癌（BC）诊疗面临困境，缺乏高特异性标志物且治疗效果不佳。研究人员针对 ENPP1 在膀胱癌中的作用展开研究。结果显示，ENPP1 影响肿瘤进展、免疫微环境及化疗耐药性。这为膀胱癌诊疗提供新方向，有望成为新的治疗靶点。
在癌症的世界里，膀胱癌是一个不容忽视的 “杀手”。它在全球癌症发病率中排名第十，在男性群体中更是位居第六，男性的发病率是女性的四倍之多。2020 年，全球约有 573,278 例新确诊的膀胱癌患者，而且预计到 2040 年这一数字将翻倍。膀胱癌的发生与多种因素有关，像吸烟、接触致癌物、遗传因素、饮食习惯，还有血吸虫感染、慢性尿路感染等。尽管现在有血清、尿液生物标志物检测和膀胱镜检查这些诊断方法，但由于缺乏高特异性的生物标志物，早期诊断仍然困难重重。现有的分子标记，比如 TP53、ERCC1 和 FGFR3，虽然能提供一些信息，可在预测化疗反应方面存在局限。就连美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 NMP22 和 UroVysion 这些生物标志物，其敏感性和特异性也不尽人意。目前膀胱癌患者 5 年生存率为 77% ，但转移性膀胱癌的复发率高、预后差，所以迫切需要更有效的诊断和治疗方法。与此同时，新辅助治疗中的靶向疗法能显著改善手术和肿瘤治疗效果，这也让寻找更有效的生物标志物变得更加紧迫。
在这样的背景下，兰州大学第二医院的研究人员展开了一项关于膀胱癌的重要研究，相关成果发表在《Cancer Genetics》杂志上。研究聚焦于外核苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶 1（ENPP1），它是一种 II 型跨膜糖蛋白，在调节核苷酸代谢、细胞增殖、迁移和免疫反应等方面发挥着重要作用。之前的研究发现，ENPP1 在乳腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤和肺癌等多种癌症中，都与肿瘤的侵袭性和不良预后相关，但它在膀胱癌中的作用却鲜为人知。此次研究旨在探索 ENPP1 与膀胱癌进展的关系，以及它和临床特征、免疫细胞浸润、药物敏感性之间的联系，并揭示其中潜在的机制。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们从癌症基因组图谱（TCGA）的 BLCA 数据集获取膀胱癌基因表达和临床数据，并利用基因表达综合数据库（GEO）中的 GSE13507、GSE37815 等数据集进行验证。对于单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析，则使用了 GSE222315 和 GSE135337 数据集。此外，还建立了稳定过表达 ENPP1 的 UMUC3 细胞系和敲低 ENPP1 的 J82 细胞系，以此开展功能实验。
下面来看具体的研究结果：
- ENPP1 的表达情况：通过实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）、蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和免疫组织化学法证实，膀胱癌组织和癌旁正常组织中 ENPP1 的表达存在差异。在多种癌症类型中，ENPP1 的表达也有显著差异，在 25 种肿瘤类型里，15 种呈下调，10 种呈上调。在膀胱癌中，肿瘤组织的 ENPP1 表达明显低于癌旁正常组织，这一结果在 GSE13507 和 GSE37815 数据集得到验证。
- 与临床特征的关联：高表达的 ENPP1 与膀胱癌患者较差的总生存期（OS）、更晚期的 T 和 N 分期以及不良的病理分级相关。
- 对肿瘤细胞功能的影响：功能实验表明，ENPP1 过表达会增强肿瘤细胞的增殖、迁移能力，降低细胞凋亡水平；而 ENPP1 敲低则会抑制这些过程。从机制上看，ENPP1 过表达会减少促凋亡标志物 BAX 和半胱天冬酶 - 3（Caspase-3）的表达，同时增加抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达。
- 对免疫微环境的影响：免疫浸润分析显示，ENPP1 表达与 M2 型巨噬细胞浸润呈正相关，与 CD8+ T 细胞浸润呈负相关。单细胞 RNA 测序发现，癌症相关成纤维细胞和上皮细胞中 ENPP1 表达较高。
- 与药物敏感性的关系：药物敏感性分析表明，ENPP1 表达升高与膀胱癌对吉西他滨、阿糖胞苷等化疗药物的耐药性相关。
综合研究结论和讨论部分，这项研究首次揭示了 ENPP1 在膀胱癌中起着关键作用。它不仅推动肿瘤进展，调节免疫浸润，还导致化疗耐药。高表达的 ENPP1 预示着患者生存结局较差，并且对化疗药物更易产生耐药性。同时，ENPP1 通过促进 M2 型巨噬细胞浸润和免疫检查点表达，发挥免疫抑制作用，这使得它成为免疫治疗极具潜力的靶点。该研究为膀胱癌的诊断、预后评估和靶向治疗提供了新的思路和潜在的生物标志物，在膀胱癌的研究和临床治疗领域具有重要意义，有望为膀胱癌患者带来新的希望，推动膀胱癌诊疗技术的进一步发展。
