综述：放射性配体疗法在转移性乳腺癌中的应用：精准肿瘤学的突破

这篇综述系统阐述了放射性配体疗法（RLT）在转移性乳腺癌（mBC）中的研究进展，重点探讨了其作用机制（包括α/β粒子辐射、DNA损伤等）、靶点选择（如HER2、SSTR2、GRPR等）及临床转化面临的挑战。文章通过分析现有临床试验数据（如NETTER-1、VISION等），指出RLT通过"诊疗一体化"（theranostic）策略可实现"所见即所治"，为克服肿瘤异质性和耐药性提供新思路，但需解决同位素供应、多学科协作等实施难题。

　　

放射性配体疗法的革命性突破

在精准肿瘤学快速发展的今天，放射性配体疗法（RLT）正成为转移性乳腺癌治疗的新希望。这种创新疗法通过将靶向分子与放射性同位素巧妙结合，实现了对癌细胞的精准打击，其核心在于"诊疗一体化"理念——既能诊断又可治疗。

解密RLT的分子武器库

RLT的杀伤力来自三大核心组件：靶向配体、连接臂和放射性同位素。靶向配体如同智能导航，能准确识别癌细胞表面的生物标志物，如HER2受体或生长抑素受体2（SSTR2）。这些配体既可以是单克隆抗体（mAb），也可以是纳米抗体（sdAb）或小分子肽。

连接臂则像精密适配器，常用DOTA螯合剂将金属放射性核素牢牢固定。而真正的"弹药"是放射性同位素，根据发射粒子类型分为：

• α粒子（如²²⁵Ac）：高线性能量转移（100 keV/μm），能在50-90μm范围内造成DNA双链断裂
• β粒子（如¹⁷⁷Lu）：穿透力更强（0.05-12mm），通过单链断裂产生辐射旁效应（RIBE）

临床应用的突破性进展

HER2阳性乳腺癌：靶向治疗新维度
HER2过表达患者成为RLT的理想候选。临床研究显示，¹⁷⁷Lu标记的曲妥珠单抗能在HER2阳性肿瘤中特异性聚集。更令人振奋的是，纳米抗体技术（如¹³¹I-anti-HER2-VHH1）因其分子量小、穿透力强，在耐药患者中仍显示出治疗潜力。

激素受体阳性乳腺癌：破解耐药谜题
针对内分泌治疗耐药的患者，SSTR2和GRPR成为新靶点。一项II期试验中，²²⁵Ac-DOTATATE使1例重度经治患者获得完全缓解。而靶向GRPR的¹⁷⁷Lu-NeoB联合CDK4/6抑制剂的研究（NCT05870579）正在进行，有望为耐药患者提供新选择。

三阴性乳腺癌：探索未知疆域
在这类缺乏明确靶点的难治型乳腺癌中，研究者正多管齐下：

• 靶向肿瘤微环境：FAP抑制剂¹⁷⁷Lu-FAP-2286在LuMIERE试验中展现潜力
• 新型靶点探索：IGF-1R靶向的²²⁵Ac-FPI-1434进入临床评估
• 血管靶向策略：PSMA靶向的¹⁷⁷Lu-J591在乳腺癌中开展试验

实施挑战与未来方向

尽管前景广阔，RLT推广仍面临三大关卡：

1. 专业壁垒：需要组建包含肿瘤科、核医学科、放射科的多学科团队
2. 供应链瓶颈：短半衰期同位素（如¹⁷⁷Lu的半衰期仅6.7天）要求精准的物流协调
3. 技术优化：需开发双特异性抗体等新型载体克服靶点异质性

未来，RLT可能与免疫治疗联姻，利用辐射诱导的"远隔效应"增强抗肿瘤免疫。而α/β粒子联合治疗策略，则有望同时清除大小不一的肿瘤病灶。

结语

放射性配体疗法正在改写转移性乳腺癌的治疗范式。随着靶点发现、药物设计和临床实施的不断突破，这种"精准制导"的放射疗法或将成为对抗乳腺癌的有力武器，为患者带来新的生存希望。