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本文聚焦儿童肾上腺皮质癌（pACC），这是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤。文章阐述其独特临床与分子特征，分析现有治疗局限，介绍新兴靶向疗法、免疫疗法等。为 pACC 治疗研究提供全面参考，助力推动精准治疗发展。
儿童肾上腺皮质癌 —— 一种罕见且独特的疾病
儿童肾上腺皮质肿瘤（pACTs）涵盖从良性腺瘤到癌的多种肿瘤，其中儿童肾上腺皮质癌（pACC）极为罕见，仅占儿童癌症的 0.2 - 0.3%，每年每百万儿童中仅有 0.3 - 0.7 例发病。pACC 发病有两个年龄高峰，分别在幼儿期（4 岁前）和青春期，且女性更为多见。
pACC 的显著特征是类固醇激素过度分泌，会引发男性化、库欣综合征等临床表现。遗传因素在 pACC 发病中起着关键作用，约 60% 的病例与 Li - Fraumeni 综合征（LFS）、Beckwith - Wiedemann 综合征（BWS）等遗传综合征相关 。
目前，手术完整切除仍是主要治疗手段和关键预后因素。然而，对于晚期、不可切除的疾病，（新）辅助或姑息治疗（包括化疗和米托坦）疗效有限，5 年生存率仅为 20 - 50%，这凸显了开发新疗法的迫切需求。pACC 的罕见性导致治疗试验证据匮乏，Ⅲ 期数据几乎缺失，但它可作为罕见癌症的研究模型，基于分子机制的理解有助于指导治疗策略的制定。
分子和遗传机制洞察
分子亚群
研究发现，pACTs 存在常见的致瘤机制，包括胰岛素样生长因子 2（IGF2）过表达、Wnt/β - catenin 通路（CTNNB1）失调以及通过 ATRX 突变导致的端粒维持功能障碍。基于这些改变，pACTs 可分为三个分子亚群：
- Group 1：携带种系 TP53 和体细胞 ATRX 突变。
- Group 2：有种系 TP53 突变，但无 ATRX 突变。
- Group 3：TP53 和 ATRX 均为野生型。
DNA 甲基化研究进一步细化了分类。此外，基于甲基化和转录组的分析又发现了四个分子亚群，其中一个高风险亚群 5 年总生存率（OS）显著降低。这些分子研究成果为 pACC 的遗传机制提供了深入理解，有助于开发针对特定分子亚群的靶向治疗。
非编码 RNA 失调
非编码 RNA（ncRNAs），如微小 RNA（miRNAs）和长链非编码 RNA（lncRNAs），在 pACT 发病机制中起关键调控作用。多项研究表明，miRNAs 参与 pACT 的发生发展，如 miR - 149 - 3p 过表达与不良预后相关，可促进肿瘤细胞增殖；miR - 99a 和 miR - 100 可调节 IGF - 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） - raptor 信号通路；还有一个 17 - miRNA 特征与临床结局密切相关，可用于风险分层。lncRNAs 以及其他 ncRNA 类（如 piwi 相互作用 RNA（piRNAs）、小核 RNA（snRNAs）和小核仁 RNA（snoRNAs））也在 ACC 中失调，虽在 pACC 中的作用尚不明确，但可能参与肿瘤发生的调控网络。
癌症易感综合征
pACC 常与多种癌症易感综合征（CPS）相关：
- Li - Fraumeni 综合征（LFS）：由 TP53 致病性变异引起，pACC 是 LFS 儿童中第二常见的恶性肿瘤，在巴西人群中，80 - 100% 的 pACT 病例与 LFS 相关，且 TP53 p.R337H 变异较为常见。
- Beckwith - Wiedemann 综合征（BWS）：与染色体 11p15.5 的表观遗传异常有关，pACTs 在 BWS 患者肿瘤中约占 3%，多发生于幼儿期。
- 家族性腺瘤性息肉病（FAP）：也与 ACTs 相关，APC 突变及 Wnt/β - catenin 通路激活可能促进肾上腺肿瘤发生。此外，多发性内分泌肿瘤 1 型（MEN1）和 Carney 综合征（CNC）偶尔也与 pACTs 有关，但关联性较弱。
激素和代谢方面
血浆类固醇激素分析
血浆类固醇激素分析在成人 ACC 诊断中具有潜力。研究发现，ACC 患者多种类固醇激素水平升高，通过逻辑回归确定的六种类固醇可提高诊断准确性，且在监测疾病进展和复发方面也有一定价值。
尿液类固醇激素分析
尿液类固醇激素分析在成人 ACC 中也有应用价值，可区分恶性肿瘤与良性肿瘤，结合影像学检查能提高肾上腺偶发瘤的诊断性能，还可用于检测肿瘤复发。
儿童肾上腺皮质癌的激素和代谢洞察
儿童 pACC 中类固醇激素代谢数据有限，但基于气相色谱 - 质谱（GC - MS）的尿液类固醇激素分析显示出诊断潜力。pACT 患者的 5 - 烯类固醇代谢物升高，相关酶活性改变，这些代谢特征可用于区分 pACCs 与 pACAs，且与成人 ACC 的代谢谱不同。目前，血浆和尿液类固醇激素分析方法在 pACC 中的比较尚未充分研究，标准化检测方法有助于改善 pACC 的诊断和管理。
儿童与成人肾上腺皮质癌的差异
儿童和成人 ACC 在临床、激素、遗传和分子特征上存在明显差异。pACC 内分泌活性显著，常出现男性化和库欣综合征等症状，激素谱更明显，主要由雄激素过量产生驱动；成人 ACC 多为无功能肿瘤或孤立性库欣综合征，激素异质性更大。
遗传方面，pACC 更常与遗传综合征相关，体细胞染色体改变和驱动突变也有独特模式；成人 ACC 则更多涉及 CTNNB1 和 ZNRF3 等基因的体细胞突变。成人 ACC 部分病例存在可操作的突变，而 pACC 中仅有约 3% 的病例有潜在可操作改变。
预后上，pACC 相对较好，可能与肿瘤生物学特性及手术切除效果有关。治疗方面，手术在两者中均为重要手段，但 pACC 常需结合化疗，米托坦在成人中使用更频繁，且两者治疗策略侧重点不同。
当前儿童肾上腺皮质癌的常规治疗方法
手术
手术切除是局限性 pACC 治疗的基石，肾上腺切除术联合 R0 切除可提高长期生存率。研究表明，完全切除的患者 5 年无事件生存率（EFS）明显高于不完全切除者，因此建议在专业儿科肿瘤中心进行治疗。
化疗
化疗在晚期、残留或转移性疾病中至关重要，新辅助化疗可使肿瘤降期，便于手术。目前常用的 EDP 方案（依托泊苷、阿霉素、顺铂）联合米托坦是标准治疗方案，但约三分之一的患者会出现明显毒性。交替的 NN I/II 方案联合米托坦也有类似疗效和毒性。链脲佐菌素联合米托坦在成人 ACC 中显示出疗效，但在 pACC 中的作用尚不明确。米托坦治疗需密切监测，因其治疗指数窄，有多种副作用。不同分期的 pACC 患者对化疗反应不同，如 II 期患者术后复发率高，可能与肿瘤生物学特性有关。
放射治疗
放射治疗用于手术切除不完全、复发或转移性疾病的姑息治疗，但由于可能导致继发性恶性肿瘤，尤其是在遗传易感儿童（如 LFS 患者）中，其使用受到限制。
治疗儿童肾上腺皮质癌的挑战
转移性疾病：障碍与局限
转移性 pACC 进展迅速，常转移至肝脏、肺和淋巴结。手术难以完全切除，减瘤手术虽可减轻肿瘤负荷，但无法治愈且有手术风险。标准系统治疗（米托坦、依托泊苷、阿霉素、顺铂）控制效果有限，中位无进展生存期（PFS）仅 5 - 9 个月，且易产生耐药性。目前对耐药机制了解不足，现有成像和生物标志物工具难以检测微小转移或早期复发。
高复发和难治性疾病风险
复发和难治性疾病在 pACC 中常见，II 期患者复发率为 37 - 50%，晚期（III 和 IV 期）超过 70%。风险因素包括手术切缘阳性、肿瘤破裂、肿瘤体积大、年龄较大等。难治性疾病治疗困难，手术再次切除对部分复发患者的长期生存至关重要。目前对耐药的分子驱动机制有一定认识，如 Wnt/β - catenin 通路改变，循环肿瘤 DNA（ctDNA）有望成为早期复发检测的敏感工具。
未满足的需求和未来方向
pACC 缺乏标准化的二线治疗方案，目前也无有效生物标志物指导治疗和预测预后，可操作分子靶点稀缺限制了精准治疗发展。未来需进行综合分子分析以确定新靶点，开发预测性生物标志物，评估针对耐药和进展驱动因素的靶向治疗，探索免疫治疗等新策略，同时积累更多儿科特异性数据。
儿童肾上腺皮质癌研究中的临床前模型
pACC 研究缺乏有效的临床前模型，与成人 ACC 相比，儿童特异性细胞系和患者来源的异种移植（PDX）模型极少甚至不存在，这限制了对疾病生物学的功能研究、药物疗效评估以及临床前成果向临床实践的转化。
先进的靶向治疗
基因组和分子靶点
- 靶向 p53：TP53 编码的肿瘤抑制蛋白 p53 在细胞周期调控、DNA 修复和凋亡中起关键作用。pACC 中 TP53 种系和体细胞突变频率高，靶向 p53 功能障碍是有前景的治疗策略。小分子 PRIMA - 1 和 APR - 246（Eprenetapopt）可激活突变型 p53 诱导癌细胞凋亡，但 ACC 特异性数据有限；MDM2 抑制剂可阻断 p53 与 MDM2 的相互作用，临床前研究显示出潜力，目前有新型化合物正在研发中。未来应优先开展针对儿童的 p53 相关治疗研究，并探索联合治疗方案。
- 胰岛素样生长因子（IGF）通路抑制剂：IGF2 通路对细胞生长发育至关重要，几乎所有 pACC 病例中均存在 IGF2 过表达，靶向该通路具有治疗潜力。目前主要研究胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R）抑制剂，如 linsitinib（OSI - 906），在成人 ACC 细胞系和异种移植模型中显示出抑制肿瘤生长的作用，但在临床试验中疗效有限。后续研究可探索预测生物标志物和联合治疗策略，同时需关注对儿童生长发育的潜在不良影响。
肿瘤发生中的发育通路
- Wnt/β - catenin 通路抑制剂：Wnt/β - catenin 通路失调在 pACC 中常见，与高风险疾病相关。CTNNB1 突变与肿瘤侵袭性和不良预后有关，靶向该通路可抑制肿瘤生长。临床前研究显示，Rottlerin 等抑制剂可抑制成人 ACC 细胞增殖、诱导凋亡，但由于该通路的复杂性和重要生理功能，临床转化面临挑战，目前多采用联合治疗或人工智能驱动的药物筛选策略。
- Hedgehog 通路抑制剂：Hedgehog（Hh）信号通路对胚胎发育和肾上腺皮质发育至关重要，在 ACC 中存在失调。临床前研究表明，抑制 Hh 信号通路具有抗肿瘤潜力，但儿科特异性数据稀缺，FDA 批准的 Hh 通路抑制剂在成人 ACC 临床试验中效果不佳，其在 pACC 中的治疗作用尚待进一步研究。
- Notch 通路抑制剂：Notch 信号通路参与细胞分化、增殖和凋亡，新兴研究表明，靶向 Notch 配体的抗体 - 药物偶联物（ADCs）可能对 ACC 有效。DLK1 是一种非经典 Notch 配体，在成人 ACC 中过表达，针对 DLK1 的 ADCs 在临床前研究中显示出强大的细胞毒性作用，目前相关 I 期临床试验正在进行中，但在 pACC 中的可行性和安全性仍需验证。
其他激酶通路和酶靶点
- Aurora 激酶抑制剂：Aurora 激酶（AURKA 和 AURKB）参与有丝分裂调控，在 pACT 中过表达与不良预后相关。临床前研究显示，Aurora 激酶抑制剂（AKIs）可抑制成人 ACC 模型中肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，但不同 AKIs 在不同模型中的疗效存在差异，其临床应用仍需进一步探索。
- （多）酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶（TKIs）参与细胞增殖、存活、迁移和血管生成的调节。单药 TKI 在成人 ACC 中的疗效有限，联合治疗策略如索拉非尼联合依维莫司、卡博替尼联合免疫检查点抑制剂（ICIs）等显示出更好的效果。目前儿科数据有限，但已有研究确定了卡博替尼在儿童中的安全剂量，为后续研究奠定了基础。
- MAPK/ERK 通路抑制剂：MAPK/ERK 通路调节细胞增殖、分化和存活，在成人 ACC 中，恶性组织中 ERK 激活增加。临床前研究表明，该通路抑制剂可抑制成人 ACC 细胞增殖和类固醇生成，但在 pACC 中的研究较少。
- Pi3K/AKT/mTOR 通路抑制剂：PI3K/AKT/mTOR 轴在肿瘤进展和耐药中起关键作用，临床前研究显示，双 PI3K/mTOR 抑制剂可抑制 ACC 细胞增殖、诱导凋亡，但在 pACC 中的临床研究尚未开展。
- Polo 样激酶 1（PLK1）抑制剂：PLK1 对有丝分裂进展至关重要，在成人 ACC 中过表达。其抑制剂在 TP53 突变的成人 ACC 细胞和异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，但目前缺乏在 pACC 中的临床试验。
DNA 代谢和细胞周期控制
- PARP 抑制剂：Poly (ADP - ribose) polymerase（PARP）抑制剂可靶向 DNA 修复酶，诱导 DNA 修复缺陷的肿瘤细胞发生合成致死。在成人 ACC 中，PARP 抑制剂疗效不一，但在儿科癌症中具有更广泛的治疗潜力。结合儿科特异性合成致死特征和联合化疗的研究显示出增强的疗效，核糖体生物发生有望作为预测生物标志物，但在 pACC 中的应用仍需进一步研究。
- 靶向 CDK4/6/Cyclin D/RB 通路：CDK4/6/Cyclin D/RB 轴调节细胞周期进展，在成人 ACC 中，CDK6 过表达与不良预后相关。CDK4/6 抑制剂可使细胞周期停滞在 G1 期，抑制肿瘤生长，但在儿科 MATCH 试验中，palbociclib 单药治疗未观察到客观反应。目前正在探索联合治疗策略以提高疗效。
代谢通路
- 靶向脂质代谢和 / 或类固醇生成：脂质代谢在肿瘤生物学中起重要作用，成人 ACC 中脂质和胆固醇代谢相关基因存在改变。SOAT1（也称为 ACAT1）参与胆固醇酯化，其抑制剂 nevanimibe 在转移性 ACC 的 I 期研究中显示出一定的疾病控制效果，但会导致肾上腺皮质功能不全，靶向脂质代谢在 pACC 治疗中仍处于探索阶段。
- 类固醇生成：类固醇生成在 pACC 中失调，参与肿瘤生长和临床症状。CYP17A1 抑制剂阿比特龙醋酸盐、米托坦、酮康唑等药物在控制激素过量和抑制肿瘤进展方面有一定作用，但各有局限性。类固醇生成因子 - 1（SF - 1）在 pACC 中常扩增，是潜在治疗靶点，开发更具选择性和低毒性的酶抑制剂及 SF - 1 调节剂对推进 pACC 的类固醇生成靶向治疗至关重要。
儿童肾上腺皮质癌的免疫治疗方法
创新免疫疗法
- 免疫检查点抑制剂（ICIs）：ICIs 如帕博利珠单抗、阿维鲁单抗、纳武利尤单抗和伊匹木单抗等，可阻断肿瘤细胞用于逃避免疫监视的检查点蛋白（PD - 1、PD - L1 和 CTLA - 4），恢复 T 细胞介导的肿瘤杀伤作用。在成人 ACC 中，ICIs 的反应率和无进展生存期有限，PD - 1 和 PD - L1 表达、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物可预测反应。目前多项针对成人的 ICIs 临床试验正在进行中，在 pACC 中，相关数据较少，但已有研究显示出一定潜力，未来需开展更多儿科特异性试验，探索联合治疗方案。
- CAR T 细胞疗法：嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法利用基因工程改造的 T 细胞靶向肿瘤抗原，在血液系统恶性肿瘤中取得显著
