编辑推荐：
本文聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）放射治疗（RT），阐述乳腺癌分类、治疗手段，着重探讨 TNBC 放疗现状。TNBC 具有侵袭性强、预后差等特点，放疗虽重要但面临耐药挑战。文章分析影响放疗疗效因素，介绍新疗法及临床研究，为优化 TNBC 放疗提供思路。
乳腺癌概述
乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的癌症。2022 年，全球约有 2,296,840 例新发病例，在 2024 年，约占女性所有新发癌症病例的 30%。其发病率在不同地区差异显著，高人类发展指数（HDI）国家发病率较高。乳腺癌是一组异质性疾病，根据组织病理学可分为导管原位癌（DCIS）、浸润性导管癌（IDC）等多种类型；依据分子亚型，又可分为管腔 A 型（Luminal A）、管腔 B 型（Luminal B）、人表皮生长因子受体 2 阳性（HER2-Positive）和三阴性乳腺癌（TNBC）。
乳腺癌的治疗方法多样，对于非转移性局部乳腺癌，通常采用手术切除，术后可能进行放疗（RT）。手术包括肿块切除术、乳房切除术以及前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫。此外，化疗、激素治疗、靶向治疗、免疫治疗和骨导向治疗等也在乳腺癌治疗中发挥重要作用。化疗通过多种机制作用于癌细胞，如破坏 DNA、抑制 DNA 合成等，常用药物包括蒽环类、紫杉类等。激素治疗适用于激素受体阳性的亚型。靶向治疗针对特定蛋白或突变，如 HER2 靶向药物用于 HER2 阳性癌症，多聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）用于 BRCA 突变的 TNBC。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂，对部分 TNBC 患者有益。
聚焦三阴性乳腺癌
TNBC 通过早期筛查和术后辅助或新辅助治疗，死亡率有所降低。但它易复发和转移，预后较差，5 年乳腺癌特异性生存率低于其他亚型。TNBC 还可进一步分为基底样 1 型（BL1）、基底样 2 型（BL2）等多个亚组，各亚组具有不同的基因表达模式。
放疗在 TNBC 治疗中广泛应用，但 TNBC 存在肿瘤异质性和固有放疗抵抗性，导致局部区域复发率较高。同时，TNBC 患者接受强化化疗后，放疗会增加毒性风险，且缺乏预测放疗获益患者的生物标志物。因此，开发放疗增敏剂，如 PARPi 和免疫检查点抑制剂，对提高 TNBC 放疗效果至关重要。
影响放疗疗效的因素
肿瘤对放疗的反应受多种因素影响。肿瘤微环境（TME）是关键因素之一，放疗不仅对肿瘤细胞有直接作用，还会影响 TME 中的细胞外和细胞间成分，引发全身反应，刺激肿瘤相关抗原、促炎细胞因子和趋化因子的产生，进而影响免疫系统。约 83% 的乳腺癌患者从放疗中获益，放疗可用于术后辅助治疗、预防高危患者复发、治疗晚期不可手术癌症、处理局部复发以及为远处转移患者提供姑息治疗。然而，TNBC 缺乏明确的分子靶点，限制了治疗选择，局部复发仍是预后不良的关键因素。
放疗会诱导癌细胞 DNA 损伤，导致细胞死亡。放射生物学模型旨在提高放疗的治疗比，线性二次（LQ）模型根据正常和肿瘤细胞的 DNA 修复差异，预测辐射损伤。传统放疗采用多次低剂量照射，而现代放疗技术，如立体定向体部放疗（SBRT）和立体定向放射外科（SRS），可实现高剂量少分次照射，提高肿瘤细胞杀伤力的同时保护正常组织。此外，内部矢量化放疗（IVR）通过静脉注射放射性药物靶向肿瘤。DNA 损伤反应（DDR）通路在维持基因组稳定性和影响癌症进展及治疗抵抗中起关键作用，靶向 DDR 通路有望增强 TNBC 治疗效果。
放疗对 TME 的影响通过远隔效应体现，可激活免疫系统，但 TME 的复杂性也会影响放疗效果。低分割放疗会影响免疫系统和间质组织，与抗血管生成疗法可能存在协同作用。TME 中的癌细胞相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞等会影响肿瘤生长、转移和治疗反应，缺氧会导致肿瘤细胞对放疗抵抗，因此，调节 TME 是提高放疗疗效的重要策略。
肿瘤血管对放疗敏感，放疗可导致血管损伤，影响肿瘤细胞的营养供应和代谢。高剂量放疗可减少肿瘤血管生成和血流，间接杀死肿瘤细胞；低剂量放疗则可能促进血管生成。肿瘤细胞在放疗后会释放多种细胞因子，影响血管内皮细胞的存活和功能，导致放疗抵抗。此外，放疗引起的血管破坏会增加肿瘤缺氧，缺氧是肿瘤生长和放疗抵抗的关键因素，会抑制免疫细胞功能，促进肿瘤细胞存活和转移。
放疗会损伤淋巴系统，导致淋巴功能障碍和淋巴水肿，影响患者生活质量。淋巴内皮细胞对放疗相对有抗性，但照射后会发生凋亡。手术和放疗引起的组织纤维化会压迫淋巴管，阻碍淋巴流动。因此，维持淋巴系统功能对患者的长期缓解至关重要。
放疗可调节 TNBC 的免疫微环境，但 TNBC 中程序性死亡配体 1（PD-L1）表达升高，会抑制 T 细胞功能，导致肿瘤细胞逃避免疫监视。联合放疗和抗 PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫治疗，有望提高 TNBC 的治疗效果，但目前反应率相对较低，仍需探索新的治疗策略。
放疗抵抗机制
部分乳腺癌患者在放疗后会出现局部区域复发，这可能是由于残留疾病、肿瘤生物学特性或放疗抵抗细胞的存活。TNBC 对放疗的反应程度尚不清楚，但高复发率表明其存在放疗抵抗。研究 TNBC 的放疗增敏和获得性放疗抵抗机制，对提高放疗效果至关重要。
TNBC 的放疗抵抗与多种基因靶点的异常表达有关，抑制相关信号通路可提高肿瘤细胞的放疗敏感性。PI3K/AKT 通路在调节放疗抵抗中起关键作用，PARPi 可阻断 DNA 损伤修复，增强放疗对携带 BRCA 突变的 TNBC 患者的细胞毒性。CDK4/6 抑制剂对表达视网膜母细胞瘤（RB）蛋白的 TNBC 细胞有放疗增敏作用，通过抑制同源重组（HR）修复等机制，提高放疗疗效。
血管内皮生长因子 C（VEGFC）是调节淋巴管生成的关键因子，放疗可改变其表达，导致 TNBC 细胞对放疗抵抗。VEGFC 促进淋巴管生成，增加肿瘤转移风险，同时影响淋巴功能，导致淋巴水肿。研究表明，抑制 VEGFC 可使 TNBC 细胞对放疗敏感，降低肿瘤大小，但在肿瘤复发风险低时，VEGFC 可能对减少淋巴水肿有益。
放疗会影响 TME 中的缺氧、纤维化反应和免疫激活，这些因素与放疗抵抗和肿瘤复发密切相关。放疗导致肿瘤内皮细胞死亡，引发炎症反应，促进血管生成和免疫抑制。缺氧会激活缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）信号通路，增强肿瘤细胞的放疗抵抗性。TME 中的免疫细胞和细胞因子也会影响放疗效果，如调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）会抑制免疫反应，导致肿瘤细胞逃避免疫监视。
上皮 - 间质转化（EMT）、细胞周期检查点失调和癌症干细胞（CSCs）等机制会导致肿瘤细胞对放疗抵抗。EMT 使上皮细胞获得间质特性，增加侵袭性和治疗抵抗性；细胞周期检查点失调使肿瘤细胞在治疗时停滞在特定阶段，修复损伤 DNA；CSCs 具有静止状态和高效 DNA 修复系统，对传统治疗有抗性，常导致肿瘤复发。这些机制相互作用，形成复杂的放疗抵抗网络。
放疗和化疗之间可能发生交叉抵抗，肿瘤细胞通过上调 DNA 修复通路，如 HR、非同源末端连接（NHEJ）等，对放疗和化疗产生抵抗。ATM 或 ATR 激酶的过表达会增强 DNA 损伤修复信号，导致对两种治疗的抗性增加。
放疗增敏机制及相关研究
针对 TNBC 放疗抵抗的机制，研究人员开发了多种放疗增敏策略。在 DNA 损伤调节方面，PARPi 用于 BRCA 突变的 TNBC，阻断 DNA 修复，诱导合成致死；CDK4/6 抑制剂破坏 HR 修复，增强放疗效果；抑制 PI3K/AKT 通路可减少放疗抵抗。在免疫增强方面，联合放疗和抗 PD-1/PD-L1 抑制剂可恢复 T 细胞功能；抑制 VEGFC 可减少淋巴管生成和转移；调节 TME，如抑制转化生长因子 -β（TGF-β），可增强放疗反应。在代谢重编程方面，阻断 HIF-1α 信号通路和 VEGF 驱动的血管生成，可降低放疗抵抗。
多项临床前研究和临床试验正在探索提高 TNBC 放疗敏感性的策略。例如，一项临床试验研究了电离放疗（IR）和 2 - 硫代 - 6 - 氮杂尿苷（TAU）联合治疗放疗抵抗的 TNBC，发现该联合治疗可降低细胞活力、减少细胞迁移并诱导凋亡。另一项临床前试验表明，抑制 BUB1 激酶活性可增强 TNBC 细胞对化疗和放疗的敏感性。还有研究探讨了抑制 Bcl-xL 对特定 TNBC 亚型放疗效果的影响，发现其可增加细胞凋亡和肿瘤对放疗的反应。此外，一些临床试验正在评估放疗与化疗、免疫治疗联合的安全性和有效性，以及探索新的放疗技术和方案。
替代放疗技术
除了传统放疗，新的放疗技术不断涌现。X 射线激活的金（Au）/ 银（Ag）纳米棒可增强放疗效果，通过局部能量沉积增加活性氧（ROS）生成，导致肿瘤细胞死亡，同时可与免疫治疗联合，激活免疫系统。近红外 II 区光声成像（NIR-II PAI）可实时监测放疗效果，通过纳米探针或纳米换能器实现肿瘤变化的可视化，为调整放疗剂量提供依据，提高治疗准确性。
基于放射性粒子的内部放疗在 TNBC 治疗中也有应用前景。Trop-2 和前列腺特异性膜抗原（PSMA）是潜在的靶点，针对这些靶点的放射性核素治疗可实现精准放疗，减少毒性。目前有多项临床试验正在评估相关治疗方案，未来还可结合个性化生物标志物方法，提高 TNBC 治疗效果。
质子治疗是一种先进的放疗技术，与传统光子放疗相比，具有独特优势。质子治疗可精确控制辐射剂量沉积，减少对周围健康组织的损伤，降低毒性。例如，在眼部肿瘤治疗中，质子治疗是治疗葡萄膜黑色素瘤的金标准，可有效控制肿瘤，保护视力；在头颈部癌症治疗中，可减少对关键结构的辐射暴露；在儿科癌症治疗中，可降低对发育组织的辐射损伤。在乳腺癌治疗方面，质子治疗可减少心肺毒性、降低二次癌症风险，对心脏、肺部、皮肤、肌肉和骨骼等有更好的保护作用，但目前其分子优势的研究仍有限。
质子治疗与光子治疗的比较
质子治疗和光子治疗在破坏肿瘤的机制上有相似之处，都通过损伤 DNA 导致肿瘤细胞死亡。但质子治疗具有独特的生物学效应，可诱导更多的 DNA 单链和双链断裂，增强 caspase-3 裂解和细胞凋亡，产生更多 ROS，激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤内免疫细胞浸润，抑制血管生成、炎症和免疫耐受相关因子。此外，质子治疗在靶向和消除 CSCs 方面可能更有效，可增加 CSC 样细胞表面的钙网蛋白表达，促进免疫系统识别和攻击。然而，质子治疗也存在一些局限性，如全球可及性有限，成本高昂，且缺乏长期临床研究数据。目前有多项临床试验正在比较质子治疗和光子治疗对乳腺癌患者的疗效，结果将为治疗决策提供重要依据。
结论
TNBC 的放疗面临诸多挑战，尽管放疗技术不断进步，如质子治疗的应用，但仍有部分患者出现放疗抵抗。因此，需要开发新的治疗药物，提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。同时，应深入研究放疗抵抗的机制，识别关键分子，制定针对性的治疗策略。此外，结合多种治疗方法，有望为 TNBC 等难治性肿瘤提供更有效的综合治疗方案。
展望：人工智能在优化乳腺癌放疗中的作用
人工智能（AI）在乳腺癌放疗中发挥着越来越重要的作用。在医学图像分析方面，AI 算法可分析乳腺 X 线、磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等图像，准确确定肿瘤特征，预测肿瘤侵袭性和对放疗的反应。在自动组织分割中，AI 可精确勾勒肿瘤和危险器官，优化放疗计划，提高剂量分布准确性，减少辐射毒性。AI 模型还能利用临床数据预测治疗反应，推荐个性化放疗方案，帮助医生确定最佳放疗角度和强度。通过整合基因组和蛋白质组数据，AI 可识别最可能从放疗中获益的患者，实现个性化治疗，推动乳腺癌放疗向更精准、高效的方向发展。
