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这篇综述系统评估前列腺癌的中间临床终点（ICEs）。当前前列腺癌治疗虽有进展，但多数患者预后不佳。文章综合 ICEs 验证标准，分析 Ⅲ 期试验，发现无转移生存期（MFS）适用于局限性疾病，里程碑生存期在晚期有潜力，强调需加速 ICEs 标准化。
引言
在肿瘤学试验，包括前列腺癌治疗的研究中，总生存期（OS）一直是评估临床获益的金标准终点。不过，要证明 OS 有统计学意义上的改善，往往需要漫长的随访期，这给新疗法的及时开发带来了巨大挑战。
已验证的中间临床终点（ICEs），像放射学无进展生存期（rPFS）和客观缓解率（ORR）等替代指标，能较早显示治疗效果，有可能将药物获批时间提前 1 - 1.5 年。据统计，1992 年至 2019 年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肿瘤药物中，32% 是基于替代终点而非成熟的生存数据。
尽管 ICEs 有用，但也存在关键缺陷。FDA 批准的替代指标中，很大一部分与 OS 的相关性并不强。在前列腺癌领域，2018 年以前，多数药物获批是基于 OS 数据。但 2018 年阿帕他胺用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的加速批准，开启了新的模式，它以无转移生存期（MFS）作为主要终点。此后，FDA 批准的晚期前列腺癌药物中，61.5% 依赖非 OS 终点。国际前列腺癌中间临床终点（ICECaP）工作组已验证，在局限性疾病中，MFS 可作为 OS 的替代指标，但晚期前列腺癌仍缺乏类似可靠的 ICEs。而且，替代指标的有效性因情况而异，在一种疾病状态或治疗阶段有效的指标，在其他情况下可能并不适用。加之很多药物获批后无需强制进行 OS 验证，这使得人们担心过早依赖未经证实的替代指标。
为应对这一复杂局面，本文系统梳理了前列腺癌不同阶段和治疗背景下支持替代指标的证据，目的有两个：一是为试验设计中的终点选择提供框架；二是通过严格的研究层面验证，找出有替代潜力的新兴生物标志物。通过明确现有终点的优缺点，同时关注新的候选指标，本综述旨在提高加速批准途径的可靠性，又不降低证据标准。
搜索策略和选择标准
为填补前列腺癌中间临床终点（ICEs）验证方面的证据空白，研究分两个方法不同的阶段进行。首先，通过系统检索 PubMed 和 Web of Science 数据库（截至 2024 年 10 月），找出评估中间终点的试验，并通过叙述性综述综合现有证据。在此基础上，开展探索性分析，寻找转移性前列腺癌的新 ICEs。
当前前列腺癌 ICEs 的证据
评估前列腺癌的 ICEs，需要同时关注疾病发展时间和治疗进展情况，局限性和晚期疾病状态需要不同的验证模式。研究对适用于预后评估或试验设计的 ICEs 进行分类研究，具体操作定义汇总在表 S1 中（文中未提及具体表格内容 ）。
讨论
这项全面评估为前列腺癌研究中 ICEs 的验证建立了关键框架，是目前最严谨的方法学综合。研究结果显示，不同疾病阶段呈现不同特点：对于局限性前列腺癌，标志性的 BF（未提及具体含义）和 PSA（前列腺特异性抗原）终值，分别在前列腺癌根治术后辅助放疗（post - RP sRT）和雄激素剥夺治疗联合放疗（ADT - RT）的情况下，对 OS 和前列腺癌特异性死亡率（PCSM，未详细阐述 ）有预后评估价值。然而，现有患者层面 ICEs 证据中，基于放疗的试验占主导，这带来了一定问题（未详细说明问题内容 ）。
结论
总体而言，以 ICECaP 倡议为代表的研究团队，对局限性前列腺癌 ICEs 的研究比晚期前列腺癌更深入广泛。现有研究证实，在局限性前列腺癌的临床试验，尤其是涉及放疗的试验中，MFS 是 OS 可靠的替代终点。相反，晚期前列腺癌 ICEs 的研究严重不足，这在很大程度上限制了晚期前列腺癌治疗的发展。
