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本文聚焦肿瘤 I 期临床试验剂量优化，对比传统（如 3+3 设计）与现代剂量探索方法。传统方法重安全轻疗效，现代方法融合生物标志物、药代动力学等优化剂量选择，同时探讨了当前剂量探索面临的挑战，为肿瘤治疗剂量优化提供思路。
引言
肿瘤 I 期临床试验是新型治疗药物临床研究的起始阶段，旨在评估药物安全性、耐受性，探究药代动力学和药效动力学特性。在这一阶段，会收集药物代谢（吸收、分布、代谢和排泄过程）数据，并初步评估剂量 - 效应关系。通常使用标准化评级量表，如不良事件通用术语标准（CTCAE）评估副作用，确定最大耐受剂量（MTD）。MTD 是新药研究的关键，近年来，肿瘤 I 期临床试验的剂量优化已超越传统方法，融入基于模型和模型辅助的方法，结合生物标志物、药代动力学数据和患者报告结局（PROs），实现更精准、个性化的剂量选择。
传统剂量探索方法
基于算法确定 MTD 的方法源于早期化疗药物研究，“经典” 的 3+3 设计是目前常用方法之一。该设计的基本原理是先治疗一组初始患者，依据这组患者的毒性数据，为后续患者队列优化剂量选择。在 3+3 设计中，首先会给 3 名患者使用某一剂量药物，如果没有患者出现剂量限制性毒性（DLT），则下一组患者接受更高剂量；若有 1 名患者出现 DLT，再增加 3 名患者接受相同剂量，若新增患者中 DLT 发生情况符合特定规则，则继续调整剂量，最终确定 MTD 。
基于模型的剂量探索设计
基于模型的设计运用统计模型更精确地指导剂量递增。与固定的 3+3 设计不同，这类模型能动态纳入患者数据，估计 DLT 发生概率，用更少患者确定 MTD，提升统计严谨性。基于模型的设计可降低 MTD 误判风险，减少患者暴露于亚治疗剂量或过高毒性剂量的时间 。
模型辅助设计
模型辅助设计融合了基于算法设计的操作便利性和基于模型设计的统计确定性，是一种极具吸引力的混合设计。它结合了两种方法的优势，既便于实施，又能在统计上更准确地确定 MTD。
早期临床试验剂量探索方法目前存在的问题
在早期临床试验中，确定 MTD 的方法虽多，但面临诸多挑战。新药常出现迟发性毒性，而早期 I 期临床试验设计最初是针对细胞毒性化疗药物制定的，主要报告有限时间内的急性和剂量依赖性毒性。随着靶向治疗和免疫治疗的出现，这些传统设计难以适应新药物的毒性特点。
定义剂量探索时被忽视的药物活性信息
目前讨论的模型主要依据毒性，以 DLT 驱动的轨迹确定 MTD，专注于患者安全剂量水平。在早期试验中仅依赖安全性数据，忽视抗癌药物活性，可能导致确定的剂量无法在毒性和安全性之间达到最佳平衡，只关注 DLT 所涵盖的严重毒性，却忽略了药物活性对剂量选择的重要影响。
联合用药方案剂量探索的挑战
癌症治疗中联合使用不同作用机制的药物是常见策略，但这也给剂量探索带来难题。例如，靶向治疗、免疫治疗和化疗联合时，重叠毒性难以预测。药物联合使用时，副作用可能加剧或产生新风险，使得确定联合用药的最佳剂量变得复杂 。
“最佳利益” 问题
传统剂量探索方法依赖临床医生的毒性评估，这可能无法全面反映患者的实际体验。临床医生的评估多基于观察，与患者自身感受存在差异。在此背景下，患者报告结局（PROs）至关重要，它能更真实地反映患者在临床试验中经历的副作用 。
剂量探索研究当前面临的挑战
在 I 期临床试验中，剂量优化策略应用有限，仍过度依赖最初为化疗药物设计的传统方法，这给当代肿瘤药物研发带来诸多关键挑战。尽管有生物学证据表明较低剂量可能达到最大药理疗效，但一直以来测试药物至 MTD 的做法，引发了关于采用新策略实现最佳生物学效应的讨论 。
结论
从传统的 3+3 设计到创新的剂量探索策略，多种方法共同推动早期临床试验中最佳生物学剂量（OBP）的确定。每种方法都在疗效和毒性平衡中发挥重要作用，基于模型和模型辅助的技术对剂量 - 反应动态有更细致、个性化的理解。确定最佳生物学剂量（OBD）仍是关键目标，这有助于推动肿瘤治疗向更有效、更个性化方向发展。
