SENP1-Sirt3轴通过促进肿瘤相关巨噬细胞胆固醇合成抑制抗肿瘤免疫的机制研究

为解决肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)如何通过代谢重编程抑制CD8+ T细胞功能的问题，上海交通大学医学院团队揭示了SENP1-Sirt3轴通过升高线粒体乙酰-CoA水平促进胆固醇合成，驱动TAMs向M2型极化并削弱抗肿瘤免疫的机制。该研究为靶向TAMs代谢的癌症免疫治疗提供了新策略。

　　

肿瘤微环境(TME)中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的代谢重编程是影响抗肿瘤免疫的关键因素。尽管已知TAMs通过分泌免疫抑制因子促进肿瘤进展，但其线粒体代谢如何调控免疫功能的机制尚不明确。上海交通大学医学院团队在《Cancer Letters》发表的研究，揭示了SENP1-Sirt3轴通过"线粒体-细胞核"双向调控胆固醇合成的全新机制。

研究采用骨髓嵌合体小鼠模型、流式细胞术分选TAMs、RNA-seq转录组分析、乙酰-CoA检测试剂盒和染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)等技术，结合临床GBM患者单细胞数据验证。

Sirt3 KR小鼠促进移植肿瘤生长
通过骨髓移植实验证明，Sirt3第223位赖氨酸突变(KR)模拟去SUMO化修饰后，骨髓来源免疫细胞显著加速MC38结肠癌和B16黑色素瘤生长，而非免疫细胞无此效应。

Sirt3 KR改变TME免疫细胞组成
流式分析显示Sirt3 KR组TAMs中免疫抑制标志物CD206⁺细胞增加2.1倍，而CD8⁺ T细胞的颗粒酶B(GZMB)和IFN-γ表达降低40%-60%。

Sirt3 KR增强TAMs免疫抑制功能
巨噬细胞清除实验证实，Sirt3 KR的促瘤效应完全依赖TAMs存在。共接种实验显示Sirt3 KR骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)使CD8⁺ T细胞杀伤功能下降55%。

胆固醇合成抑制TAMs促炎活性
RNA-seq发现Sirt3 KR TAMs中胆固醇合成通路(Hmgcr、Sqle等)上调，同时IL-1β等炎性因子下调。使用HMGCR抑制剂辛伐他汀可逆转表型差异。

乙酰-CoA驱动胆固醇合成表观调控
机制上，Sirt3 KR使TAMs线粒体乙酰-CoA水平升高1.8倍，通过ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)转化为胞质乙酰-CoA。ChIP-qPCR显示SREBP2和HMGCR启动子区H3K27ac修饰增强3倍，形成代谢-表观遗传正反馈环路。

该研究首次阐明SENP1-Sirt3轴通过"代谢物-表观遗传"交叉对话调控TAMs功能的分子机制。线粒体来源的乙酰-CoA不仅作为胆固醇合成底物，还通过组蛋白乙酰化激活合成酶基因表达，双重作用促进免疫抑制微环境形成。这为靶向TAMs代谢检查点的联合免疫治疗提供了理论依据，ACLY抑制剂与PD-1阻断剂的协同效应值得进一步探索。临床数据分析显示，Sirt3高表达的胶质母细胞瘤患者5年生存率显著降低，提示该通路可作为预后标志物和治疗靶点。