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胃癌（GC）预后差，内皮细胞向间充质细胞转化（EndoMT）在其进展中作用不明。研究人员分析 GC 单细胞 RNA 测序数据，发现 COL1A1+内皮细胞促进胃癌进展和转移，靶向相关通路或可改善患者预后，为胃癌治疗提供新方向。
在医学研究的广阔领域中，胃癌一直是一个棘手的难题。胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管多模式治疗策略不断发展，但由于多数患者确诊时已处于恶性侵袭阶段，其 5 年总生存率仅约 40%。肿瘤进展是一个复杂的多步骤过程，虽然已确定一些转移驱动基因，但仍有许多潜在因素未被揭示。内皮细胞在肿瘤血管形成、增殖、侵袭和转移中起着关键作用，尤其是通过 EndoMT 过程，但 EndoMT 在胃癌中的具体作用机制尚不清楚，这就像一团迷雾，笼罩着胃癌的治疗之路，亟待研究人员去揭开它的神秘面纱。
为了深入了解这一复杂的机制，来自多个研究机构的研究人员开展了一项关于胃癌中内皮细胞的研究。他们的研究成果发表在《Cancer Letters》上，为胃癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展这项研究。他们从公共数据库下载了大量的数据集，包括多个胃癌单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）队列和批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）数据集。利用这些数据，通过 CellRanger 和 Seurat 等工具进行数据处理，筛选出内皮细胞并分析其亚群特征。同时，使用 Monocle2 进行轨迹分析，CellChat 分析细胞间相互作用，还通过免疫荧光和细胞功能实验等进行验证。
下面来看看具体的研究结果：
- 构建胃癌中内皮细胞的单细胞图谱：研究人员对 72 个胃癌样本进行了广泛的 scRNA-seq 分析，校正批次效应后，将 9402 个内皮细胞分为 11 个不同的亚群。其中，C8 亚群表现出 EndoMT 特征，高表达间充质标记物，而其他亚群则具有不同的功能特征，如免疫调节、血管生成等。通过基因本体（GO）功能富集分析进一步验证了各亚群的功能。
- COL1A1+内皮细胞促进胃癌进展和转移：研究发现 COL1A1+亚群基因数量最多，转录活性高。基于 COL1A1+表达谱定义的 EndoMT 特征（EdMTS）评分在肿瘤组织中显著高于相邻非肿瘤组织，且随着胃癌分期进展而升高，在肝转移样本中也更高。EdMTS 评分与肿瘤侵袭、迁移等特征呈正相关，还与免疫治疗反应不良相关。
- COL1A1+内皮细胞与胃癌患者预后不良相关：整合多个胃癌队列数据，发现高 EdMTS 评分与患者总体生存（OS）、无病生存（DFS）和无复发生存（RFS）的高风险比相关，意味着预后较差。高 EdMTS 评分患者的肿瘤突变负荷（TMB）较低，与免疫治疗耐药有关。同时，COL1A1+内皮细胞还参与肿瘤微环境的免疫调节，影响患者预后。
- COL1A1+内皮细胞从淋巴管内皮细胞分化而来：通过伪时间分析，发现免疫相关的内皮亚群 C7 可能是内皮祖细胞，而 COL1A1+内皮细胞处于分化轨迹的末端，代表更分化的间充质状态。在分化过程中，相关基因表达发生变化，参与细胞外基质（ECM）重塑等过程，促进肿瘤进展。
- CEBPB 调节 COL1A1+内皮细胞的间充质转化：研究人员通过分析转录因子活性和构建蛋白质共表达网络，发现 CEBPB 在 EndoMT 过程中显著激活，且与 COL1A1 相关性最强。在细胞实验中，过表达 CEBPB 可增加 COL1A1 的表达，表明 CEBPB 可能调节 COL1A1，影响 EndoMT 过程。
- COL1A1+内皮细胞通过 ANGPTL4-SDC4 轴增强恶性细胞的侵袭和增殖：CellChat 分析显示，COL1A1+内皮细胞与恶性细胞的相互作用显著高于其他亚群，主要通过 ANGPTL4-SDC4 和 ANGPTL4-CDH5 配体 - 受体对。进一步研究发现，ANGPTL4 和 SDC4 在肿瘤组织中高表达，与患者预后不良相关。在细胞实验中，过表达 COL1A1 可增加 ANGPTL4 表达，促进胃癌细胞的侵袭和增殖。
研究结论和讨论部分表明，EndoMT 对肿瘤微环境有深远影响，它促进肿瘤生长、免疫逃逸和治疗抵抗。通过多种机制，如改变血管结构、增加间质压力、重塑 ECM 等，使得肿瘤更具侵袭性和耐药性。本研究首次明确了 COL1A1+内皮细胞亚群在胃癌进展中的关键作用，揭示了其通过 ANGPTL4-SDC4 轴与肿瘤细胞相互作用的机制。这不仅为理解胃癌的发病机制提供了新视角，还为开发针对 EndoMT 过程的靶向治疗策略提供了理论依据，有望改善胃癌患者的预后，在胃癌治疗领域具有重要的意义，为未来的临床治疗指明了新的方向，开启了胃癌治疗研究的新篇章。
