靶向腹膜成纤维细胞：攻克结直肠癌腹膜转移的新希望

结直肠癌腹膜转移（CPM）患者预后差，治疗手段有限。研究人员聚焦 CPM 中腹膜成纤维细胞展开研究，发现其特殊亚型可促肿瘤生长、抑制免疫细胞，且与患者预后相关。该发现为 CPM 治疗提供新靶点，有望改善患者临床结局。

　　曾经，结直肠癌腹膜转移（CPM）被视为极其棘手的绝症，患者预后极差，治疗选择也非常有限。即便引入了细胞减灭术（CRS）联合或不联合腹腔热灌注化疗（HIPEC），化疗药物在 HIPEC 中的最佳使用和疗效仍存在诸多争议。在这种困境下，为了进一步提升治疗效果，探索针对 CPM 的特异性靶向治疗迫在眉睫。然而，当时人们对结直肠癌细胞在腹腔内扩散的细胞过程知之甚少，这无疑给研究带来了巨大挑战。

来自国外的研究人员勇敢地向这个难题发起了挑战。他们开展了一项深入的研究，旨在揭示 CPM 中肿瘤微环境的奥秘，尤其是腹膜癌相关成纤维细胞（MAF_P）的特性及其对肿瘤进展和免疫细胞的影响。经过不懈努力，他们发现了一种此前未知的腹膜成纤维细胞亚型。这种亚型的成纤维细胞在多种恶性和良性腹膜疾病中均会出现，且具有独特的分子和功能特征。它们通过激活细胞外非经典腺苷能通路，促进肿瘤细胞生长，同时抑制巨噬细胞的功能。更为关键的是，研究证实，这种成纤维细胞的浸润与患者预后不良密切相关。这一重大发现发表在《Cancer Letters》上，为 CPM 的治疗开辟了新的方向，让人们看到了攻克这一难题的希望。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们建立了包含 89 例不同疾病患者的样本队列，从患者的组织和体液中分离培养原代成纤维细胞。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）分析细胞的基因表达谱，利用质谱分析细胞分泌蛋白。此外，还通过体内小鼠模型实验，评估 MAF_P对肿瘤生长和扩散的影响。

研究结果具体如下：

• 发现独特的成纤维细胞群体：研究人员从多种与腹膜相关的疾病样本中分离出成纤维细胞，经研究发现，CPM 中存在一种独特的成纤维细胞群体 MAF_P。通过批量 RNA-seq 和主成分分析，发现 MAF_P具有与其他部位成纤维细胞不同的基因表达谱，且其起源可能是腹膜间皮细胞通过间皮 - 间质转化（MMT）而来。同时，MAF_P的功能更倾向于免疫调节，与 iCAFs 和 apCAFs 更为相关。
• CD38 激活与非经典腺苷能通路：CD38 在 MAF_P中具有独特的表达和功能。它参与非经典腺苷能通路，该通路在 MAF_P中活跃，而在其他部位的成纤维细胞中不明显。视黄酸（RA）可诱导 MAF_P中 CD38 的表达，且胰岛素样生长因子结合蛋白 2（IGFBP2）是 CD38 表达的上游调节因子。此外，MAF_P通过该通路抑制巨噬细胞表面 HLA-DR 的表达，影响巨噬细胞极化。
• MAF_P在体内促进肿瘤生长和扩散：在免疫缺陷小鼠的腹膜转移模型中，将表达荧光素酶的 HCT-116 肿瘤细胞与 MAF_P共注射，发现 MAF_P能够显著促进肿瘤在腹膜腔内的生长和扩散，增加肿瘤负荷和腹膜癌指数（PCI），并且肿瘤细胞对大网膜的浸润更为明显。
• MAF_P浸润与患者预后相关：通过对 CPM 患者样本的免疫染色、scRNA-seq 数据分析以及临床数据集的研究，发现 MAF_P中 IGFBP2 和 CD38 的表达较高，且二者呈正相关。同时，MAF_P特异性基因特征与患者的不良预后相关，高表达 IGFBP2 的患者总体生存率更低。

研究结论表明，CPM 中存在一种特殊的腹膜成纤维细胞亚型，其通过 IGFBP2/CD38 介导的非经典腺苷能通路促进肿瘤生长和免疫抑制，与患者预后不良密切相关。在讨论部分，研究人员进一步阐述了这种成纤维细胞亚型的特性、来源以及其在肿瘤微环境中的作用机制。此外，还探讨了针对该亚型成纤维细胞的潜在治疗策略，如使用抗 CD38 抗体等。这一研究为 CPM 的治疗提供了新的潜在靶点，有望推动开发更有效的治疗方法，改善患者的临床结局，在攻克结直肠癌腹膜转移的道路上迈出了重要一步。