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在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）治疗中，EGFR 靶向疗法因耐药问题疗效受限。研究人员探究 AREG 在其中的作用，发现肿瘤微环境中特定成纤维细胞分泌 AREG，高表达 AREG 患者预后差。AREG 促肿瘤转移和耐药，为治疗提供新靶点和预测指标。
在全球范围内，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种常见且棘手的癌症。它起源于上呼吸消化道黏膜，包括鼻咽、口腔、咽和喉部等部位。2022 年，全球有 89 万新发病例和 45 万死亡病例，并且预计到 2025 年发病率还将增长 60%，这无疑给全球健康带来了沉重负担。
目前，HNSCC 的治疗手段多种多样，涵盖了手术切除、放疗、细胞毒性化疗、靶向治疗以及免疫治疗。然而，令人遗憾的是，尽管这些多模式治疗方法在不断进步，但 HNSCC 患者的 5 年生存率却几十年来都没有明显提升。
在癌症治疗领域，治疗策略一直在不断发展，从最初的非特异性细胞毒性化疗药物逐渐转向更具选择性的靶向治疗。表皮生长因子受体（EGFR，也被称为 HER1 或 ErbB1）作为一个关键靶点，在大多数 HNSCC 中都呈现过表达状态，但其突变率很低。EGFR 属于典型的受体酪氨酸激酶（RTKs），它的激活能够促进癌细胞的增殖和转移 。针对 EGFR 的治疗药物，如西妥昔单抗（一种抗 EGFR 的嵌合 IgG1 单克隆抗体），与放疗或化疗联合使用时，在 HNSCC 患者中展现出剂量依赖性的疗效；像厄洛替尼和吉非替尼这样的 RTK 抑制剂（TKIs），在临床试验中也显示出了一定的肿瘤缓解效果。
但问题接踵而至，EGFR 抑制剂在临床应用中却遭遇了困境。与传统化疗相比，虽然 EGFR 抑制剂在疗效和安全性上有所提升，可由于 HNSCC 患者广泛存在的耐药问题，其临床结果仍不尽人意。在未经筛选的 HNSCC 人群中，添加 EGFR 抑制治疗并没有带来明显的临床益处。这背后的原因是什么呢？研究发现，作为 EGFR 信号级联反应的起始者，配体蛋白起着关键的调节作用。在 EGFR 蛋白过表达的情况下，肿瘤微环境中配体的丰度决定了信号通路的激活程度。有研究表明，在 HNSCC 中存在一种依赖配体的 EGFR 激活模式，这意味着之前被忽视的配体在致癌信号传导中发挥着主导调节功能。双调蛋白（AREG）作为一种 EGFR 配体，在多种癌症中都展现出了重要作用，可它在 HNSCC 进展和耐药中的具体机制却尚未明确。
为了解开这些谜团，来自国内的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Cancer Letters》上，为 HNSCC 的治疗和预后评估带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。他们借助来自癌症基因组图谱（TCGA）的 382 个 HSNCC 样本的 RNA 测序数据，分析 AREG 的表达情况，并下载相应的临床和病理信息辅助研究。同时，研究人员还检测了浙江大学医学院附属口腔医院的 HNSCC 组织样本，通过对比肿瘤组织和正常口腔黏膜组织，探究 AREG 的表达差异。
下面来详细看看研究结果：
- AREG 与 HNSCC 的淋巴结转移和不良预后相关：研究人员分析 TCGA 队列数据，发现 AREG 水平升高与患者总体生存率（OS）较差有关。对浙江大学医学院附属口腔医院的 HNSCC 组织样本检测也显示，肿瘤组织中的 AREG 表达显著高于正常口腔黏膜。进一步研究发现，高 AREG 表达的患者淋巴结转移率高达 59.35%，中位 5 年生存率仅为 2.2 年；而低 AREG 表达的患者转移潜力降低，转移率为 45.16%，中位 5 年生存率为 4.8 年。这表明 AREG 的高表达与 HNSCC 的淋巴结转移和不良预后密切相关。
- AREG 促进肿瘤细胞血管拟态形成：机制研究方面，研究人员发现 AREG 能够通过肿瘤细胞的上皮 - 内皮转化促进血管拟态形成。血管拟态为肿瘤提供了额外的血液供应和转移通道，这解释了 AREG 促进肿瘤转移的部分原因。
- AREG 诱导 EGFR 抑制剂耐药：通过活细胞成像技术，研究人员观察到 AREG 能诱导超过 90% 的受体蛋白质膜稳定，同时增强受体循环，这一过程导致了 EGFR 抑制剂耐药。也就是说，AREG 通过调节 EGFR 的相关过程，使得肿瘤细胞对 EGFR 抑制剂产生抗性。
综合上述研究，研究人员得出结论：在 HNSCC 中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）来源的 AREG 在肿瘤进展和 EGFR 抑制剂耐药中发挥着关键作用。AREG 不仅与患者的淋巴结转移和不良预后相关，还通过促进血管拟态形成和诱导 EGFR 抑制剂耐药，推动了肿瘤的发展。这一研究成果具有重要意义，它揭示了 AREG 在 HNSCC 中的关键作用机制，为 EGFR 抑制剂疗效的预测提供了新的生物标志物，同时也将 AREG 确定为 HNSCC 潜在的新治疗靶点，为攻克 HNSCC 的治疗难题提供了新的方向和理论依据。未来，基于这些发现，或许能够开发出更有效的治疗策略，有望改善 HNSCC 患者的预后情况，提高他们的生存率和生活质量。
