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这篇综述聚焦谷胱甘肽（GSH），探讨其在铁死亡和癌症治疗中的关键作用。GSH 可抑制铁死亡，癌细胞能利用其增强抗氧化防御。文章分析相关机制、信号通路，提出以 GSH 为靶点诱导铁死亡的抗癌策略，极具研究价值。
引言
抗氧化剂对细胞防御至关重要，能中和具有未成对电子、会造成细胞损伤的高反应性自由基。谷胱甘肽（GSH）作为哺乳动物细胞中一种重要的非蛋白质硫醇和关键三肽，因其独特的 γ- 酰胺键和具有反应性的巯基（-SH）而备受关注。GSH 在细胞质中由谷氨酰胺、半胱氨酸和甘氨酸合成，这一过程由谷氨酸 - 半胱氨酸连接酶（GCL）和谷胱甘肽合成酶（GSS）催化并调节。在正常情况下，GSH 主要以还原形式（GSH）存在，占总 GSH 的 98% 以上。还原型（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）之间的平衡由谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）家族和谷胱甘肽二硫化物还原酶（GSR）维持，这使得 GSH 在解毒异源生物、清除活性氧（ROS）和调节代谢等方面发挥关键作用。
虽然抗氧化剂能保护正常细胞免受氧化损伤，但癌细胞却利用抗氧化防御来促进自身存活和产生治疗抗性。在已形成的癌症中，抗氧化防御常常上调，以保护肿瘤细胞免受自身代谢活动产生的氧化损伤，以及化疗和放疗等会诱导 ROS 产生的治疗干预。这种增强的抗氧化防御使癌细胞能够逃避氧化应激诱导的细胞死亡，从而导致对这些治疗的抗性。了解氧化细胞死亡的潜在机制，有助于开发针对氧化应激途径的新型抗癌策略。
铁死亡是一种铁依赖性的氧化细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化，且与半胱天冬酶介导的细胞凋亡不同。这一过程由 GSH 耗竭引发，导致谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）失活和有毒的脂质 ROS 积累。在铁死亡被正式确定之前，早期研究就已凸显出类似的细胞死亡现象。20 世纪 50 年代和 60 年代，Harry Eagle 的研究表明，半胱氨酸或胱氨酸的缺乏会诱导细胞死亡，而补充蛋氨酸和葡萄糖则具有保护作用。这些发现强调了半胱氨酸作为 GSH 合成的限速前体，在调节铁死亡中的关键作用。鉴于铁死亡与癌症的相关性，它日益被视为肿瘤学中的一个治疗靶点。
本文将深入探讨 GSH 抑制铁死亡的生化途径，重点关注依赖 GPX4 和不依赖 GPX4 的机制。与以往综述不同，本文将深入研究癌细胞中 GSH 代谢与铁死亡调节之间的复杂动态关系，并评估采用靶向 GSH 干预措施来提高铁死亡敏感性的治疗策略。通过详细阐述靶向 GSH 在癌症治疗中的机制见解和转化潜力，本文旨在弥合基础生化研究与临床应用之间的差距。
铁死亡的关键过程
铁死亡的特征是铁催化的脂质过氧化和细胞氧化还原平衡的破坏。铁的积累增加和对脂质过氧化的敏感性增强是铁死亡起始的核心，这对细胞膜的结构和功能有着至关重要的影响。
铁作为催化核心，主要通过芬顿反应驱动铁死亡。亚铁离子（Fe2+）将过氧化氢（H2O2）还原，生成羟基自由基。
GSH 抑制铁死亡的机制
GSH 是细胞内抗氧化防御系统的核心。GSH 的合成依赖于胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体（system xc?）提供的半胱氨酸，抑制该反向转运体或耗尽 GSH 会使氧化还原平衡向脂质过氧化倾斜。在铁死亡过程中，GSH 通过直接和间接途径，对膜脂质损伤发挥多方面的保护作用。虽然这些机制通常被分类讨论，但它们往往相互重叠。
铁死亡癌细胞中与 GSH 相关的信号通路
异常的 GSH 浓度参与调节细胞信号通路，这些通路控制着氧化应激反应和铁死亡。GSH 影响多个信号通路，包括肿瘤蛋白 p53（TP53，也称为 p53）、核因子 E2 相关因子 2（NFE2L2，也称为 NRF2）、Hippo、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR，以前称为 MTOR）和核因子 κB（NF-κB）。这些通路在协调癌细胞对氧化损伤和氧化还原的反应中都起着关键作用。
在癌症治疗中耗尽 GSH 以诱导铁死亡
肿瘤细胞本身具有较高的氧化应激水平，对 GSH 耗竭敏感，这使其成为一个潜在的治疗靶点。在癌症治疗中，降低肿瘤细胞中 GSH 水平的策略可以增加氧化应激并诱导铁死亡，从而提高治疗效果。将这些策略与化疗、放疗或免疫疗法相结合，可以协同打破肿瘤细胞的抗性，改善治疗结果。
结论、挑战和展望
GSH 通过维持氧化还原稳态和防止脂质过氧化，在调节铁死亡中发挥着多方面的作用。这种保护功能在各种病理生理背景下，尤其是在癌症治疗抗性方面至关重要。在癌症治疗中，靶向 GSH 代谢已成为一种有前景的策略，通过选择性诱导铁死亡来增强传统治疗（如化疗和放疗）的疗效。
尽管取得了显著进展，但仍存在一些知识空白。
