CD44作为CA19-9阴性胰腺癌诊断标志物的发现及其诊疗价值

胰腺导管腺癌(PDAC)缺乏特异性诊断标志物，尤其对CA19-9阴性患者存在检测盲区。南京鼓楼医院团队通过多组学分析发现CD44在CA19-9阴性PDAC中高表达，开发了放射性标记抗体89Zr-1M2E3实现精准影像诊断，为这类高恶性度肿瘤提供了新型诊疗靶点。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)五年生存率仅12%。临床常用的肿瘤标志物CA19-9存在显著局限：约10%患者因Lewis基因突变导致CA19-9表达缺失，这类患者往往病情更凶险却缺乏有效诊断手段。更棘手的是，现有研究发现CA19-9水平与肿瘤恶性度呈双相关系——不仅高水平(>37 U/mL)预示不良预后，极低水平(<5 U/mL)的PDAC同样具有高度侵袭性特征。这一临床困境催生了寻找替代标志物的迫切需求。

南京鼓楼医院团队在《Cancer Letters》发表的研究中，通过整合203例PDAC患者队列分析、细胞模型及类器官实验，结合糖蛋白组学技术，首次系统揭示了CA19-9阴性PDAC的分子特征。研究发现这类肿瘤具有更强的代谢活性、更显著的免疫抑制微环境，患者中位生存期较CA19-9阳性组缩短40%。通过质谱分析锁定跨膜蛋白CD44作为特异性标志物，其诊断灵敏度达92%，并能有效区分CA19-9阴性PDAC与良性胰腺疾病。

关键技术包括：1)采用免疫荧光/流式/ELISA多平台验证CA19-9表达；2)基于南京鼓楼医院患者队列进行生存分析；3)糖蛋白组学筛选差异表达蛋白；4)开发⁸⁹Zr标记CD44抗体进行PET-CT成像。

【CA19-9阴性PDAC肿瘤恶性度更高】
对203例PDAC患者分层分析显示，CA19-9<5 U/mL组中位生存期仅8.2个月，显著低于5-37 U/mL组(14.6个月)和>37 U/mL组(11.3个月)。免疫组化证实90%低血清水平患者肿瘤组织完全缺失CA19-9表达。

【CD44的鉴定与验证】
糖蛋白组学发现CD44在CA19-9阴性组表达量升高3.7倍。检测显示其血清水平可区分PDAC与良性病变(AUC=0.88)，且与肿瘤大小正相关(r=0.62)。

【放射性示踪剂开发】
⁸⁹Zr-1M2E3抗体在小鼠模型中特异性富集于CA19-9阴性肿瘤，靶本比达6.8:1，PET-CT成像清晰显示原发灶和微转移灶。

该研究突破性地建立了CA19-9阴性PDAC的诊断新标准：CD44不仅可作为血清标志物，其靶向成像技术更实现了无创检测。临床转化方面，⁸⁹Zr-1M2E3有望成为首个针对这类难治性PDAC的诊疗一体化探针。机制上，CD44高表达可能通过维持肿瘤干细胞特性促进侵袭，这为后续靶向治疗提供了理论依据。研究同时修正了"CA19-9水平与恶性度线性相关"的传统认知，揭示双相关系的生物学基础将是未来重要研究方向。