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肝癌死亡率高，HNF4A 在肝癌中的作用存争议。研究人员探究不同葡萄糖供应下 HNF4A 在肝癌（HCC）中的功能，发现其在葡萄糖充足时抑癌，不足时促癌，且与 AMPK 通路活性相关。该研究揭示了二者关系，为肝癌研究提供新方向。
在生命的微观战场上，肝癌堪称一位凶悍的 “杀手”。它是全球癌症相关死亡的第二大主因，原发性肝癌中 80% 都是肝细胞癌（HCC） 。癌细胞就像一群疯狂生长的 “小怪兽”，它们的快速增殖使得营养供应跟不上节奏，时常陷入能量代谢的困境，尤其是葡萄糖供应不足的压力。
肝细胞核因子 4A（HNF4A）作为细胞核受体（NR）家族中的关键转录因子，在肝脏细胞的正常运作中扮演着极为重要的角色，比如调控肝细胞分化以及维持肝脏的能量、脂质代谢等功能。然而，在癌症的世界里，HNF4A 却像一个神秘的 “双面人”。众多研究对其在癌症进程中的作用说法不一，有的研究表明它能促进癌细胞侵袭转移，而有的研究则发现它具有抑制肿瘤发展的能力。同样，AMP 激活蛋白激酶（AMPK）作为细胞能量状态的 “监察员”，在癌症中的作用也十分复杂，既能抑制肿瘤能量代谢，又参与细胞迁移等促进癌症发展的过程。而且，AMPK 还能调节 HNF4A 的稳定性，二者之间的 “互动” 扑朔迷离。为了揭开这些谜团，深入了解肝癌发展机制，研究人员展开了这项意义重大的研究。最终，研究成果发表在《Cancer Letters》上。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。在细胞实验方面，他们将细胞培养在不同葡萄糖浓度的培养基中模拟不同营养环境。通过建立 HNF4A 过表达和敲低的稳定细胞系，来探究 HNF4A 功能变化。还运用多组学技术，包括蛋白质组学和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），从整体层面分析 HNF4A 的调控网络，挖掘关键靶点。此外，研究人员分析了包含 159 例中国乙肝（HBV）感染的 HCC 患者的蛋白质组数据集，从临床样本角度探究 HNF4A 与肝癌的关系。
研究结果
- HNF4A 与 HCC 预后的关系：研究人员分析了 159 例中国 HBV 感染的 HCC 患者的蛋白质组数据集，在众多蛋白质中筛选出 139 个转录因子，其中包括 HNF4A 等 5 个与组织类型维持相关的转录因子。进一步研究发现，HNF4A 与 HCC 患者的不良预后存在显著关联。
- 不同葡萄糖条件下 HNF4A 对 HCC 细胞功能的影响：在葡萄糖充足（高葡萄糖培养基，25 mM）时，AMPK 活性较低，HNF4A 通过抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，进而抑制 HCC 细胞的迁移、增殖以及集落形成能力，表现出肿瘤抑制作用。而在葡萄糖不足（低葡萄糖培养基，5.5 mM）时，AMPK 活性升高，HNF4A 则促进 HCC 细胞的迁移、增殖和集落形成，发挥肿瘤促进作用。
- HNF4A 功能多样性的关键靶点：借助多组学技术，研究人员确定了 HNF4A 的关键靶基因，如神经前体细胞表达发育下调蛋白 4（NEDD4）和核糖体蛋白 S6 激酶 A2（RPS6KA2）。HNF4A 能够与 NEDD4 和 RPS6KA2 的启动子区域结合，上调它们的表达，这些靶基因参与了 HNF4A 在 HCC 中因 AMPK 活性状态不同而产生的功能差异。
- HNF4A 预后预测与 AMPKα 表达的相关性：在临床 HCC 患者中，HNF4A 对预后的预测与 AMPKα 的表达水平高低密切相关。这进一步表明，AMPK 通路活性在 HNF4A 对 HCC 的调控过程中起着关键作用。
研究结论与讨论
这项研究明确了 HNF4A 在肝癌发展进程中具有双重功能，其究竟是作为癌基因还是抑癌基因，取决于 AMPK 通路的活性状态，而这一活性又受到葡萄糖供应的影响。这一发现揭示了 HCC 在不同营养环境下的关键调控机制，为深入理解肝癌的发生、发展提供了新的视角。同时，研究鉴定出的关键靶基因 NEDD4 和 RPS6KA2，可能成为潜在的治疗靶点，为开发针对 HCC 的精准治疗策略提供了理论依据。此外，HNF4A 与 AMPKα 表达在临床患者预后预测中的相关性，也为肝癌的预后评估提供了新的参考指标，有望辅助临床医生更准确地判断病情，制定更合理的治疗方案，对推动肝癌的基础研究和临床治疗发展具有重要意义。
