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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC）的经动脉化疗栓塞（TACE）治疗。TACE 是中期 HCC 的基石疗法，文中介绍其技术进展、与全身疗法联合策略、新兴组合模式，分析疗效、并发症等，探讨挑战与方向，为临床和研究提供重要参考。
引言
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，占病例的 90%。它是全球重大健康挑战，死亡率高且发病率呈上升趋势。2020 年，HCC 是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因，预计到 2025 年约有 100 万新病例。主要风险因素包括乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染、饮酒以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等。HCC 早期常无症状，导致确诊时往往已错过手术切除和肝移植等根治性治疗时机。晚期病例通常采用全身治疗，如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs），但这些治疗仅能延长几个月的生存期，且存在显著副作用和耐药机制。此外，HCC 的遗传异质性使靶向治疗的开发复杂化。
局部区域疗法如经动脉化疗栓塞（TACE）是 HCC 的重要治疗手段，尤其是对于巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统定义的中期疾病。TACE 被广泛认为是 BCLC B 期 HCC 患者的标准治疗方法，该阶段患者约占新诊断病例的 20 - 30%。TACE 通过将化疗药物的局部递送与血管栓塞相结合，减少肿瘤血供并最大化细胞毒性暴露，从而增强肿瘤坏死。多项随机对照试验和荟萃分析表明，TACE 相比最佳支持治疗具有显著的生存益处。BCLC 指南推荐 TACE 作为肝功能保存（Child - Pugh A 或 B）、无血管侵犯和无肝外转移的中期 HCC 患者的首选治疗方法。然而，TACE 并非根治性疗法，旨在延长生存期和延缓疾病进展，其治疗患者的中位生存期为 16 - 20 个月，而仅接受支持治疗的患者中位生存期小于 12 个月。TACE 也用于一些非标签情况，如作为等待肝移植患者的桥接治疗或作为射频消融（RFA）等其他治疗方式的辅助治疗。但 BCLC B 期内的异质性突出了更精细分层以确定最可能从 TACE 中获益患者的必要性。
经动脉化疗栓塞的基本机制
TACE 是一种微创治疗方法，结合靶向化疗和血管栓塞来治疗 HCC。肝脏具有双重血液供应，肝动脉主要为肿瘤供血，而门静脉主要为周围正常肝实质供血。这一解剖特征使得可以选择性栓塞肿瘤供血动脉，而不会对健康肝组织造成重大损害。该过程包括将化疗药物直接注入供应肿瘤的肝动脉，然后注入栓塞材料阻断血流。这种双重方法确保了肿瘤局部高药物浓度，同时诱导肿瘤缺血坏死，从而最大化治疗效果。
HCC 肿瘤约 90% 的血液供应来自肝动脉，因此栓塞是切断其氧气和营养供应的有效策略，同时保留门静脉灌注以维持健康肝组织的功能。栓塞使用明胶海绵颗粒、药物洗脱微球（DEBs）或碘化油乳剂等材料，这些物质在小动脉内停留，创造局部缺血环境，抑制肿瘤生长并增强化疗药物的细胞毒性作用。缺血还会增加肿瘤缺氧，诱导细胞凋亡和坏死，进一步降低肿瘤活性。
在 TACE 中，最常用的化疗药物是阿霉素或顺铂，它们通过肝动脉直接输送到肿瘤。这种局部递送使肿瘤部位的药物浓度高于全身化疗，同时最小化全身毒性。化疗药物通常与碘化油乳化，碘化油作为载体延长药物在肿瘤内的保留时间并增强细胞毒性。给药后，引入栓塞剂阻断动脉血流，诱导缺血并通过缺氧进一步促进肿瘤细胞死亡。这种联合方法对肿瘤形成双重攻击：细胞毒性药物直接破坏癌细胞，而缺血通过剥夺细胞氧气和营养诱导肿瘤坏死。随着时间的推移，缺血还可能破坏肿瘤的微血管结构，削弱其生长和转移能力。
传统 TACE（cTACE）是 TACE 的原始形式，仍然是治疗中期 HCC 的常用方法。该过程包括将通常与碘化油乳化的化疗药物直接注入供应肿瘤的肝动脉分支，然后用明胶海绵或聚乙烯醇颗粒等颗粒材料进行栓塞以阻断肿瘤血流。碘化油作为载体增强药物在肿瘤部位的保留，而栓塞诱导缺血导致肿瘤坏死。尽管 cTACE 在提高生存率方面有效，但它存在局限性，包括药物剂量的可变性、潜在的全身药物泄漏以及栓塞后综合征（PES）导致的患者不适，PES 与较差的生存结果相关。为了提高 TACE 的疗效和安全性，正在探索新兴方法，如新技术和与其他治疗方式的联合疗法。
经动脉化疗栓塞技术的最新进展
药物洗脱微球经动脉化疗栓塞
近年来，精准药物递送的进展旨在增强 TACE 的局部效果，同时最小化全身毒性。一项重要创新是药物递送系统的开发，如药物洗脱微球（DEBs），包括药物涂层（DC）微球、药物洗脱微球（DEMs）如 HepaSphere、LifePearl、TANDEM Beads、QuadraSphere 和纳米颗粒等，它们允许将化疗药物控制并持续释放到肿瘤部位。与 cTACE 中化疗和栓塞分步进行不同，DEBs 将两种功能结合在单一药剂中，提供一致的药物递送，同时保持栓塞效果。这种受控的靶向释放减少了全身对化疗药物的暴露，从而最小化了常见的与 cTACE 相关的副作用，如 PES 和肝毒性。
在 DEB - TACE 中，阿霉素等化疗药物被装载到微球或珠子中，这些微球或珠子既作为药物载体又作为栓塞材料。这些珠子在数天至数周内释放药物，确保对肿瘤的持续细胞毒性作用，同时限制全身毒性。据报道，DEB - TACE 在肿瘤反应方面比 cTACE 更具一致性，特别是在肝功能保存的患者中。DEBs 显示出更高的肿瘤坏死率，尤其是在中期 HCC 患者中。使用 DEBs 的一个关键优势是可以通过选择特定大小的珠子来定制治疗，这会影响药物释放动力学和在肿瘤微环境中的分布。较小的珠子可以更深地穿透肿瘤血管，实现更全面的肿瘤治疗。此外，DEB - TACE 对肝功能受损的高风险患者具有前景，与 cTACE 相比具有更好的耐受性和安全性。
可生物降解的栓塞剂
可生物降解的栓塞材料是旨在改善 TACE 结果的创新进展。与永久性栓塞剂不同，可生物降解材料在发挥治疗作用后逐渐降解并被身体吸收。这种方法最大限度地减少了长期并发症，如血管损伤，并消除了永久性血管闭塞的风险，永久性血管闭塞可能损害肝功能并限制未来的治疗选择。最常用的可生物降解材料包括聚乳酸 - 乙醇酸共聚物（PLGA）和淀粉基微球等聚合物。这些材料可以装载化疗药物，并根据有效肿瘤坏死所需的治疗窗口进行定制降解。可生物降解的栓塞材料对接受重复 TACE 治疗的患者特别有益，因为它们减少了对肝血管系统的累积负担。
最近的一项研究引入了一种新型可生物降解的离子交换药物洗脱微栓塞系统，旨在提高 TACE 对不可切除肝癌的疗效。该平台利用接枝有纳米尺寸聚丙烯酸的明胶基微栓塞剂，能够高效静电加载阿霉素，实现快速封装和长达 2 个月的持续药物释放。在临床前模型中，这些微栓塞剂显示出优异的递送能力、深层肿瘤药物保留和卓越的肿瘤杀伤效果，同时促进血管重塑并实现最小炎症的持续栓塞。新兴的可生物降解栓塞技术还在探索掺入生物活性化合物，如抗炎剂或血管生成抑制剂，以提高治疗效果。例如，释放化疗药物和抗血管内皮生长因子（VEGF）剂的栓塞剂可以同时抑制肿瘤生长和抑制血管生成，解决 TACE 后常见的复发和转移风险。
成像和靶向技术的进展
成像技术的发展显著提高了 TACE 治疗 HCC 的精度和疗效。一项重要进展是将锥形束计算机断层扫描（CBCT）集成到介入放射学套件中。CBCT 提供实时、高分辨率的三维成像，使介入放射科医生能够极其准确地识别 HCC 肿瘤的动脉供应。这种增强的可视化能够检测传统血管造影中可能看不到的肿瘤供血血管，从而实现更精确的栓塞。据报道，CBCT 引导的 TACE 提高了肿瘤覆盖率和治疗效果，同时最大限度地减少了对健康肝组织的损伤。
除了 CBCT，其他先进的成像方式，如融合成像和荧光透视，也被用于增强 TACE 过程中的靶向精度。荧光透视确保准确的导管放置和肿瘤供血动脉的最佳栓塞。作为一种实时成像技术，荧光透视使介入放射科医生能够在肝血管中导航导管，识别肿瘤供血血管，并监测栓塞剂的递送。这种精度水平对于最大化肿瘤反应和最小化对健康肝组织的损伤至关重要。数字减影血管造影（DSA）与荧光透视的集成进一步增强了可视化，允许更选择性的栓塞和提高治疗效果。最近的进展改进了 TACE 手术中的荧光透视技术，例如双平面荧光透视提供两个同时的成像平面，提高了导管放置的准确性并减少了手术并发症。此外，实时定量荧光透视已被开发用于评估 TACE 过程中肝动脉血流变化，提供栓塞终点的客观测量，实现更精确的栓塞，降低治疗不足或过度治疗的风险。尽管基于荧光透视的 TACE 手术有诸多好处，但它会使医务人员和患者暴露于电离辐射。一项评估 TACE 过程中职业辐射暴露的研究发现，介入放射科医生接受的剂量高于助手和技术人员，这强调了采取辐射防护措施（如铅屏蔽和优化手术技术）的必要性。
融合成像将实时超声或荧光透视与术前计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描相结合，增强了肿瘤定位并更准确地引导导管放置。这些创新扩展了治疗复杂病例的能力，包括多结节或血供不良的肿瘤。此外，先进的成像技术能够在栓塞过程中动态跟踪肿瘤，从而提高治疗干预的精度。
与全身治疗的整合
TACE 与 ICIs 的联合已成为提高 HCC 治疗疗效的有前景的策略。针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）和程序性死亡配体 1（PD - L1）的 ICIs 通过重新激活抗肿瘤免疫反应显示出巨大潜力。将 ICIs 与 TACE 相结合，利用了 TACE 诱导的局部肿瘤坏死和 ICIs 的全身免疫调节的协同效应。临床前和早期临床研究表明，TACE 与 ICIs（如抗 PD - 1/PD - L1 药物）的联合可能改善治疗结果。TACE 诱导的肿瘤坏死导致新抗原的释放，与 ICIs 结合时增强免疫识别和反应。这种联合治疗可以刺激更强大的全身抗肿瘤免疫反应，有可能克服耐药机制并改善晚期 HCC 的治疗结果。TACE 的免疫原性效应是由肿瘤坏死诱导的，肿瘤坏死将肿瘤相关抗原释放到微环境中，启动免疫系统，使 ICIs 能够进一步激活细胞毒性 T 细胞并增强免疫介导的肿瘤破坏。这种协同相互作用为免疫检查点阻断创造了有利环境，提高了针对 PD - 1/PD - L1 轴的治疗效果。此外，TACE 减少肿瘤血管和缺氧，可能增强免疫细胞浸润和 ICIs 的疗效。
索拉非尼（SOR）是一种多激酶抑制剂，由于其能够靶向肿瘤生长和血管生成的关键通路，一直是 HCC 全身治疗的基石。它通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中的快速加速纤维肉瘤（RAF）丝氨酸 / 苏氨酸激酶，从而减少肿瘤增殖，同时阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）来损害血管生成。此外，SOR 还通过诱导巨噬细胞焦亡调节免疫反应，从而触发自然杀伤细胞介导的对 HCC 的细胞毒性。
仑伐替尼（lenvatinib）是另一种多激酶抑制剂，在与 TACE 联合用于 HCC 的全身治疗中也很有前景。它主要通过靶向 VEGFR1 - 3 和成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）1 - 4 来抑制血管生成，这在解决 TACE 后缺氧诱导的 VEGF 上调导致的血管生成反弹方面特别相关，该反弹会促进肿瘤再生。通过靶向血管生成并增强 TACE 诱导的肿瘤坏死的持久性，实现了这种协同效应。通过减轻这种反弹，仑伐替尼提高了 TACE 的治疗效果。
regorafenib 是另一种靶向 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 的多激酶抑制剂，已证明在索拉非尼治疗失败后作为二线治疗有效。它与 TACE 的联合应用与中期和晚期 HCC 患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）改善相关。
卡博替尼（Cabozantinib）是另一种对间充质 - 上皮转化（MET）、VEGFR 和 AXL 有活性的 TKI，已在一线和二线治疗中与 TACE 联合进行评估。CELESTIAL 试验证实了其作为二线治疗的疗效，正在进行的研究正在探索其在联合方案中的作用。
安罗替尼（Anlotinib）是一种具有抗血管生成特性的新型 TKI，已与 TACE 联合使用，以增强肿瘤坏死，同时最小化治疗相关的毒性。
靶向 VEGF 通路的单克隆抗体，如贝伐单抗（bevacizumab），也已与 TACE 联合进行研究。贝伐单抗与 ICIs（如阿替利珠单抗）联合使用时，在晚期 HCC 中显示出比索拉非尼更好的 OS。贝伐单抗与 TACE 联合的潜在作用正在探索中。
其他新兴的联合治疗方式
另一种新兴方法是放疗增强的 TACE，如 TACE 与经动脉放射性栓塞（TARE）或立体定向体部放疗（SBRT）相结合。这些方法将 TACE 的局部细胞毒性作用与放疗的肿瘤杀伤能力相结合，为大或晚期 HCC 肿瘤提供了协同治疗策略。
钇 - 90（Y90）放射性栓塞，也称为 TARE，已被认为是 HCC 患者中 TACE 的补充或替代疗法。Y90 具有几个优势，包括与 TACE 相比更长的无进展生存期（TTP）。例如，一项随机研究比较 Y90 和 TACE 发现，Y90 的中位 TTP 大于 26 个月，而 TACE 为 6.8 个月。此外，Y90 放射性栓塞与较低的术后并发症发生率相关，如低白蛋白血症和腹泻，提高了其安全性。此外，使用 Y90 作为肝移植的桥接治疗已显示出有前景的结果，特别是在将患者从较高疾病阶段降期到较低阶段方面。
SBRT 已成为 HCC 的一种有效且非侵入性的治疗方式，特别是对于不适合手术、消融或经动脉治疗的患者。SBRT 在几个分次中提供高度适形、高剂量的聚焦放疗，允许精确的肿瘤靶向，同时最小化对周围肝组织的损伤。研究表明，SBRT 的局部控制率高达 90%，使其成为小至中等大小肿瘤的射频消融（RFA）或 TACE 的可行替代方案。此外，SBRT 在治疗门静脉肿瘤血栓（PVTT）方面显示出有前景的结果，它不仅可以诱导肿瘤消退，还可以改善血管通畅性。与其他局部治疗相比，SBRT 在肿瘤控制和灵活性方面具有优势。与 TACE 需要动脉通路且可能受肿瘤血管化不良限制不同，SBRT 无论肿瘤血供如何都有效。此外，对于肝功能障碍（Child - Pugh B）的患者，SBRT 可能比 TACE 或 RFA 更可取，因为它导致较低的肝失代偿率。
多项研究探索了 SBRT 和 TACE 联合治疗 HCC 的方法，特别是在晚期疾病或大血管侵犯的患者中。SBRT 已被用作 TACE 的辅助治疗，以增强局部肿瘤控制并改善生存结果。一项荟萃分析比较 SBRT + TACE 与单独 SBRT 发现，联合治疗改善了 OS、完全缓解率和疾病控制率（DCRs），而没有显著增加不良事件。另一项研究表明，对于有大血管侵犯的 HCC 患者，TACE + SBRT 提供了比 TACE + SOR 更好的 OS 和 PFS，表明 SBRT 可能是特定患者全身治疗的可行替代方案。此外，一项对肝移植患者的回顾性分析发现，移植前 TACE + SBRT 导致的完全组织病理学反应率高于单独任何一种治疗，表明其作为有效桥接治疗的潜力。最近，澳大利亚对 SBRT 实践模式的多机构审查表明，SBRT 在临床实践中越来越多地被使用，特别是对于手术或肝移植不可行的患者。SBRT 也正在作为肝移植的桥接治疗进行研究，一项研究表明它可以有效地降低肿瘤分期，使患者有资格接受移植，同时保留肝功能。此外，SBRT 与全身治疗（如 ICIs）的联合在不可切除的 HCC 中显示出潜在的协同效应。
碘 - 125（125I）近距离放射治疗已被认为是 HCC 的一种有效局部治疗方法，特别是对于不可切除的肿瘤或在其他治疗后复发的患者。这种治疗涉及将放射性125I 种子直接植入肿瘤中，允许连续的低剂量辐射暴露，有效破坏恶性细胞，同时最小化对周围健康组织的损伤。这种间质近距离放射治疗在控制局部肿瘤进展和延迟复发方面显示出有前景的结果，使其成为晚期疾病或不适合手术患者的有价值选择。最近的研究还强调了125I 近距离放射治疗作为 RFA 后辅助治疗改善局部肿瘤控制的作用。一项回顾性
