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本文聚焦壳聚糖基胶体药物递送系统。壳聚糖（CS）源于几丁质，具控释药物、黏膜黏附等特性。文中探讨其在临床前及临床应用，介绍相关专利，分析挑战与前景，为该领域研究和应用提供全面参考。
引言
壳聚糖是从几丁质中提取的天然多糖，有时也被称为脱乙酰几丁质。几丁质是重要的生物聚合物，在碳氮生物地球化学循环中意义重大，尤其在水生生态系统中。它由多种无脊椎动物产生，是节肢动物外骨骼的主要成分，一些微生物也是其来源。壳聚糖由 β-(1-4) 连接的 D - 葡萄糖胺和 N-乙酰 - D - 葡萄糖胺随机分布构成。
在制药领域，壳聚糖因具有控制药物释放、黏膜黏附、原位凝胶化、增强转染和渗透等特性，受到广泛关注。它能与 DNA 和 RNA 药物形成稳定复合物，促进转染，还能抑制外排泵。其可制成多种剂型，通过多种途径给药，应用于多种疾病治疗。此外，壳聚糖在疫苗和基因递送、组织工程、伤口护理等领域也有应用，还拓展到了营养保健品和化妆品领域。
壳聚糖分子结构是带有 -NH2和 -OH 官能团的线性生物聚合物链。根据糖苷键不同，有 -D-D-、-A-A-、-A-D-、-D-A - 四种主要形式；依据分子量，又可分为高分子量（HMW）、中分子量（MMW）和低分子量（LMW）。脱乙酰度也是影响其特性的重要因素，商业壳聚糖脱乙酰度在 60% - 100% 。不同分子量的壳聚糖在不同应用场景各有优势，LMW 壳聚糖因溶解性好，在组织工程等领域表现出色；MMW 壳聚糖常用于控释药物配方；HMW 壳聚糖则在需要长效释放或活性的场景，如药物递送系统和组织工程中发挥作用。
壳聚糖衍生物
为克服壳聚糖在中性 pH 下溶解度有限等问题，人们制备了多种衍生物。这些衍生物具备新的或更优性能，能提高药物渗透性、实现结肠靶向、保护酸敏感药物等。
季铵化壳聚糖衍生物，如 N-三甲基壳聚糖（TMC），通过烷基化制备，具有增强的黏膜黏附性和药物穿透能力，且带有永久正电荷。其甲基化程度影响水溶性，N-(2 - 羟基) 丙基 - 3 - 三甲基氯化铵壳聚糖（HTCC）制备的白蛋白负载纳米颗粒，白蛋白包封率超 90%，粒径在 110 - 180nm 。
巯基化壳聚糖通过半胱氨酸等修饰胺基制成，可增强口服和鼻腔黏膜黏附给药效果，促进药物穿透，还能原位凝胶化。如三甲基壳聚糖 - 半胱氨酸（TMC - Cy）制备的胰岛素负载纳米颗粒，黏膜黏附和穿透性更佳。
疏水性壳聚糖，像壳聚糖琥珀酸酯和壳聚糖邻苯二甲酸酯，能减少基质水化，提高稳定性，保护药物免受胃酶分解，可负载约 60% 的胰岛素。月桂酰琥珀酰壳聚糖用于制备胰岛素负载微纳米颗粒时，能提升黏膜黏附性、胰岛素渗透性和释放效果。
此外，还有通过化学修饰制备的其他衍生物，如单 N-羧甲基壳聚糖（MCC）、接枝有半乳糖基团或聚（乙二醇）二丙烯酸酯的壳聚糖等，它们在不同领域发挥着独特作用。
壳聚糖的特性与应用
壳聚糖的功能特性与其化学特征紧密相关。在酸性水溶液中，其主胺基质子化使其溶解，影响溶解度的因素包括分子量、脱乙酰度、pH、温度和结晶度。壳聚糖的质子化氨基赋予其抗菌性，抗菌机制是带正电的壳聚糖分子与带负电的微生物细胞膜相互作用，破坏细胞膜，导致细胞内容物泄漏。同时，壳聚糖天然无毒、生物相容性好且可生物降解，在伤口愈合、组织工程和药物递送系统等生物医学领域应用广泛，它能促进细胞黏附和增殖，是组织工程支架的优良材料。
壳聚糖在药理学和治疗学领域应用广泛。它能促进组织再生，加速伤口愈合；有助于降低血压，对高血压管理有潜在作用；可能具有抗癌特性，在癌症治疗和预防方面有研究价值；可帮助伤口凝血，也有抗凝血特性；对治疗溃疡有帮助，可能是因其对胃肠道黏膜的保护和愈合作用；具有抗菌和抗病毒活性；还能降低体内脂质和胆固醇水平，对高血脂和高胆固醇血症的管理有益。
基于壳聚糖的纳米颗粒可用于基因治疗，能保护核酸不被降解，促进细胞吸收。不过，壳聚糖不溶于水和多数有机溶剂，限制了其应用，因此常通过化学修饰制备衍生物来拓展其应用。壳聚糖纳米颗粒（CSNPs）能实现靶向药物递送和控释，在药物递送和治疗领域应用多样。
在抗菌材料方面，季铵盐是最常用的壳聚糖衍生物，作为低毒或无毒抗菌剂，是新型功能材料。在骨组织工程（BTE）中，N，N，N-三甲基壳聚糖（TMC）和类肝素等常被用于构建骨膜模拟物，促进骨和移植物的相容性。
胶体药物递送载体（CDDC）
药物递送系统旨在将药物从给药部位输送到作用部位，但目前尚无理想的药物递送系统能满足高效给药的所有要求。胶体药物递送载体（CDDC）将药物以胶体状态存在，粒径在 10 - 400nm ，是过去几十年的研究热点。
壳聚糖在癌症治疗中的应用
壳聚糖在癌症患者的多项临床试验中被研究。在缓解癌症患者爆发性疼痛方面，与吗啡联合使用时，患者接受度良好，能快速止痛。在治疗宫颈上皮内瘤变（CIN）时，壳聚糖因其黏膜黏附性展现出有前景且安全的治疗潜力，且未观察到毒性。
专利
近期关于壳聚糖应用的专利申请表明，其在制药科学，尤其是药物递送系统、再生医学和食品技术领域发展迅速。壳聚糖递送系统，如微乳液、微球和水凝胶等的广泛应用，以提高药物稳定性、生物利用度和控释效果，是最显著的趋势。众多专利聚焦于壳聚糖负载纳米颗粒。
当前挑战与未来展望
自 20 世纪 80 年代末以来，壳聚糖在制药应用中备受关注。尽管它具有多种优良特性，但在中性和碱性溶液中溶解性差，这给其在药物递送系统中的应用带来挑战。目前，提高其溶解性和靶向能力的研究仍在进行中，未来还需更多探索。
结论
大量研究凸显了壳聚糖在治疗癌症、管理肥胖、伤口愈合、糖尿病护理等方面的潜力。其生物相容性、可生物降解性和无毒特性是显著优势，但溶解性问题限制了其应用。增强其溶解性和靶向能力的研究仍在持续推进，壳聚糖在生物医学领域的应用前景值得期待。
