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大肠杆菌（Escherichia coli）感染危害人体健康，其 O 抗原分离困难。研究人员合成了大肠杆菌 O50 的四糖重复单元，采用线性 [1+1+1+1] 和一锅法 [1+1+2]，一锅法产率更高，为后续生物应用奠定基础。
在微生物的神秘世界里，大肠杆菌（Escherichia coli）可谓是个 “明星” 角色，不过它可不是因为什么好事而出名。作为一种杆状的革兰氏阴性菌，它在温暖的肠道环境里安营扎寨，大部分时候相安无事，甚至还能帮忙调节肠道健康。可一旦 “变脸”，某些大肠杆菌菌株就会化身危险分子，引发各种严重的感染，像食物中毒、肾脏衰竭、尿路感染等等，让人们的健康受到极大威胁。
这其中，大肠杆菌 O50 所属的产志贺毒素大肠杆菌（STEC）群体尤为厉害。它能制造出志贺毒素，引发从轻微的肠胃不适到溶血性尿毒症综合征（HUS）、出血性结肠炎（HC）这类危及生命的疾病。在对抗大肠杆菌感染的漫长战斗中，科学家们把目光投向了细菌表面的聚糖，特别是脂多糖（LPS）的一部分 ——O 抗原。O 抗原在革兰氏阴性菌引发疾病的过程中扮演着关键角色，要是能针对它开发出疫苗，就能调动宿主的免疫系统，对抗细菌入侵。
然而，理想很丰满，现实却很骨感。从天然来源分离出大量高纯度的 O 抗原简直难如登天，因为分离出来的样本总是被蛋白质、脂质和核酸这些生物杂质 “纠缠”。于是，通过化学或化学酶法合成 O 抗原的研究思路就变得极具吸引力。在这样的背景下，研究人员踏上了探索之旅，旨在合成大肠杆菌 O50 的四糖重复单元，为后续的生物研究和潜在的治疗手段开发提供关键材料。
最终，研究人员成功实现了大肠杆菌 O50 O 抗原四糖重复单元的首次全合成。这一成果意义非凡，它为深入研究大肠杆菌的致病机制、开发新型疫苗和诊断方法打开了新的大门，有望在未来帮助人们更有效地预防和治疗大肠杆菌感染相关疾病。该研究成果发表在《Carbohydrate Research》上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过合理设计和操纵保护基团，对参与反应的受体和供体单元进行修饰；二是利用 N - 碘代琥珀酰亚胺（NIS）和三甲基硅基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）激活系统，实现 α- 立体选择性糖基化反应；三是通过引入吡啶甲酰基，利用吡啶甲酰基诱导的氢键辅助糖苷配基传递（HAD）策略，解决了 l - 鼠李糖和 d - 葡萄糖胺之间具有挑战性的顺式 (1→4)-β- 糖苷键的构建难题 。
结果与讨论
在最初的逆合成策略中，研究人员计划从完全保护的四糖 2 出发，经过官能团互变（FGI）和全局脱保护，得到目标分子 1。而完全保护的四糖 2 则可以通过使用 NIS 和 TMSOTf 激活系统，对三糖受体 3 和 l - 鼠李糖供体 4 进行顺序 α- 立体选择性糖基化来制备。通过这样的设计，研究人员一步步向目标迈进，为后续的合成实验奠定了理论基础。
结论
研究人员通过化学合成的方法，成功实现了大肠杆菌 O50 O 抗原四糖重复单元的首次全合成。整个合成过程的关键在于高效制备合适功能化的单糖构建模块，并通过逐步和一锅法，经选择性糖基化反应将它们构建成目标四糖。在这个过程中，他们巧妙地克服了 l - 鼠李糖和 d - 葡萄糖胺之间顺式 (1→4) 糖苷键合成的难题。这一成果不仅丰富了糖化学合成领域的研究，更为后续基于大肠杆菌 O 抗原的生物学研究和医药开发提供了重要的物质基础，让人们在对抗大肠杆菌感染的道路上迈出了坚实的一步，有望在未来的健康医学领域发挥重要作用，为解决相关疾病问题带来新的希望和思路。
