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在纤维化疾病中，组织力学与巨噬细胞信号如何影响成纤维细胞激活尚不明确。研究人员利用透明质酸水凝胶，研究巨噬细胞对成纤维细胞激活的影响。结果发现 M2 巨噬细胞可促进成纤维细胞激活，且依赖 IL-6 信号通路。该研究为纤维化疾病治疗提供新思路。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，细胞间的相互作用如同一场精密的交响乐。当出现损伤时，巨噬细胞和成纤维细胞就像训练有素的 “修复小队”，迅速行动起来，清理 “战场”、分泌细胞因子调节炎症，努力让身体恢复如初。然而，一旦这个修复过程失去控制，就像交响乐跑了调，会引发一系列问题，其中肺纤维化就是一种严重的病症。在肺纤维化的发展过程中，巨噬细胞持续存在，细胞外基质（ECM）不断僵硬，这一系列变化会促使成纤维细胞被过度激活，转变为肌成纤维细胞。这些肌成纤维细胞就像失控的 “施工队”，大量产生胶原蛋白，导致肺部瘢痕组织不断堆积，破坏了肺部原本的正常结构，使得肺部变得僵硬，气体交换功能严重受损，最终可能导致器官衰竭，严重威胁患者的生命健康。
为了深入了解这背后的机制，来自国外的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cell Biomaterials》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是水凝胶制备技术，利用透明质酸（HA）合成了具有不同力学性能的水凝胶，模拟正常和纤维化的肺组织力学环境；其次是细胞培养与处理技术，对人肺成纤维细胞和 THP-1 单核细胞进行培养、分化和极化处理；最后通过免疫细胞化学、成像分析以及多种抑制剂实验等技术手段，检测细胞的各项指标变化，探究相关信号通路的作用。
下面来详细看看研究结果：
- 水凝胶的设计与特性：研究人员合成了具有可调刚度和粘弹性的 HA 水凝胶。通过控制不同的交联机制，制备出模拟正常肺组织（1kPa 粘弹性，G″/G′ = 0.1）和纤维化肺组织（50kPa 弹性，G″/G′ = 0.002）的水凝胶。这些水凝胶的力学性能稳定，为后续研究提供了可靠的实验模型。
- 成纤维细胞对不同基质的反应：在不同的水凝胶上培养人肺成纤维细胞后发现，与在 1kPa 粘弹性水凝胶上相比，在 50kPa 弹性水凝胶上培养的成纤维细胞表现出明显的激活特征，如细胞铺展面积增加、圆形度降低，同时 I 型胶原蛋白和 CDH11 的表达也显著增加。进一步研究还发现，成纤维细胞对较软基质的粘弹性变化更为敏感。
- 巨噬细胞条件培养基的影响：将巨噬细胞条件培养基添加到成纤维细胞的培养液中，结果显示，无论巨噬细胞的表型如何（M0、M1 或 M2），成纤维细胞的激活情况与未添加条件培养基时相似。这表明巨噬细胞分泌的可溶性信号单独不足以激活成纤维细胞。
- M2 巨噬细胞共培养的作用：当将成纤维细胞与 M2 巨噬细胞共培养时，有趣的事情发生了。即使是在通常会抑制成纤维细胞激活的 1kPa 粘弹性水凝胶上，成纤维细胞也表现出明显的激活迹象，如铺展面积增加、I 型胶原蛋白和 CDH11 表达上调。而且这种激活并不依赖于成纤维细胞与 M2 巨噬细胞的直接物理接触。
- 信号通路的作用：研究人员进一步探究了多种信号通路对 M2 巨噬细胞诱导的成纤维细胞激活的影响。抑制肌动蛋白聚合、肌球蛋白 II、Rho 激酶信号通路和 TGF-β1 信号通路，虽然能改变成纤维细胞的激活标记物，但无法将其降低到成纤维细胞单独培养时的水平。然而，抑制 IL-6 信号通路却能显著减弱 M2 巨噬细胞诱导的成纤维细胞激活，使成纤维细胞的行为恢复到在 1kPa 粘弹性水凝胶上单独培养时的状态。
研究结论和讨论部分具有重要意义。该研究明确了 M2 巨噬细胞与成纤维细胞共培养时，能够克服基质力学的影响，促进成纤维细胞激活，且这一过程依赖于 IL-6 信号通路。这一发现为深入理解纤维化疾病的发病机制提供了关键线索，也为开发针对肺纤维化等疾病的新治疗策略指明了方向。例如，未来可以针对 IL-6 信号通路开发靶向药物，阻断 M2 巨噬细胞与成纤维细胞之间的 “促纤维化对话”，从而抑制肺纤维化的发展。不过，目前的研究也存在一定的局限性，如实验是在二维水凝胶培养体系中进行的，与体内真实的三维环境存在差异。未来需要在更仿生的三维培养系统或体内模型中进一步验证这些发现，深入探索 IL-6 信号通路与其他相关机制之间的关系，挖掘更多潜在的治疗靶点，为肺纤维化患者带来更多的希望。
