综述：靶向PD-1翻译后修饰改善癌症免疫治疗

这篇综述系统总结了PD-1（程序性死亡受体1）的泛素化、UFMylation、磷酸化等翻译后修饰（PTM）调控机制及其在肿瘤免疫逃逸中的作用，重点探讨了靶向FBXO38、USP5、UFL1等关键分子干预PD-1稳定性的治疗策略，为开发新型免疫检查点抑制剂组合疗法提供了理论依据。

　　

PD-1：免疫检查点的分子调控艺术

1. 引言
作为B7-CD28超家族成员，PD-1通过其胞质区免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和转换基序（ITSM）传递抑制信号。当PD-L1与PD-1结合时，Src家族激酶磷酸化ITSMTyr²⁴⁸位点，招募SHP2磷酸酶，进而抑制PI3K/AKT通路，导致T细胞功能耗竭。这种机制被肿瘤利用形成免疫抑制微环境，而针对PD-1/PD-L1轴的抗体疗法已成为癌症治疗的里程碑。

2. PD-1的翻译后修饰

2.1 泛素化调控网络
至少5种E3泛素连接酶参与PD-1降解：

• FBXO38通过K48连接的多聚泛素化靶向PD-1 Lys²³³，IL-2通过STAT5上调FBXO38表达增强抗肿瘤免疫
• c-Cbl通过RING结构域促进PD-1降解，其杂合缺失小鼠显示CD8⁺ T细胞PD-1表达升高
• KLHL22介导PD-1 Lys²¹⁰/Lys²³³泛素化，5-氟尿嘧啶通过抑制KLHL22转录导致耐药
• FBW7识别CDK1磷酸化的PD-1 Ser²⁶¹，小分子奥瑞多宁可激活FBW7
• MDM2通过NGLY1介导的PD-1去糖基化促进其降解，干扰素-α通过p53-MDM2轴增强疗效

2.2 去泛素化平衡
USP5通过UBA结构域结合PD-1 Thr²³⁴（ERK磷酸化位点）阻止其降解。抑制剂EOAI3402143与Trametinib联用可显著抑制肿瘤生长。

2.3 UFMylation新机制
UFM1 E3连接酶UFL1通过AMPK Thr⁵³⁶磷酸化调控PD-1稳定性。AMPK激动剂MK-8722破坏UFL1-PD-1相互作用，增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤活性。

2.4 磷酸化信号枢纽
除经典ITSM酪氨酸磷酸化外，ERK对Thr²³⁴的磷酸化招募USP5，而CDK1对Ser²⁶¹的修饰促进PD-1核转位被FBW7降解。

2.5 棕榈酰化运输调控
DHHC9催化PD-1 Cys¹⁹²棕榈酰化，引导其内体运输避免溶酶体降解。PD-1-PALM肽段可竞争性抑制该过程。

2.6 糖基化与岩藻糖基化
B3GNT2介导PD-1 Asn⁵⁸糖基化增强抗体结合，而Fut8催化的Asn⁴⁹/Asn⁷⁴岩藻糖基化维持膜定位。抗体STM418靶向糖基化表位显示出优于纳武利尤单抗的疗效。

3. 靶向PD-1 PTM的治疗前景
临床转化策略呈现多元化：

• MDM2抑制剂AMG-232（II期）通过p53通路间接调控PD-1
• ERK抑制剂LY3214996（I/II期）阻断USP5招募
• SHP2抑制剂TNO155（I/II期）直接干预下游信号
• 糖基化抗体MW11-h317通过独特表位增强ADCC效应

4. 挑战与展望
需解决三大核心问题：

1. PTM调控的细胞特异性，如FBXO38在生理/病理状态的双重作用
2. 递送系统优化，PROTAC技术靶向降解PD-1尚待体内验证
3. 组合疗法时序，如AMPK激动剂与CTLA-4抗体的协同机制

从实验室到临床，解码PD-1的"修饰密码"将为突破免疫治疗瓶颈提供全新维度，而人工智能辅助的个性化PTM图谱可能成为下一代治疗决策的罗盘。