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本文全面综述了环鸟苷酸 - 腺苷酸合酶（cGAS）的研究进展。cGAS 作为胞内双链 DNA（dsDNA）传感器，激活 cGAS-STING 信号通路，参与多种细胞过程，与多种疾病相关。文中还探讨了其调控机制、药物研发等，为相关疾病治疗提供新思路。
1. cGAS-STING 信号机制概述
先天性免疫系统通过多种机制抵御病原体和内部损伤。当 DNA 错误定位时，模式识别受体（PRRs）会检测到异常并触发免疫和炎症反应。Toll 样受体 9（TLR9）是首个被发现的 DNA 传感器，此后又发现了多种具有不同功能的 DNA 传感器。环鸟苷酸 - 腺苷酸合酶（cGAS）被确定为主要的胞质 DNA 传感器，它能产生 2'3'- 环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP），激活干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路，从而建立了 cGAS-STING 信号通路。
在生理条件下，cGAS 活性受到严格的自我抑制调控。当 cGAS 结合细胞质中的异常自身或外源 dsDNA 时，会发生构象变化，激活催化位点，产生 cGAMP。cGAMP 与内质网上的 STING 同源二聚体结合，诱导 STING 蛋白的构象变化和空间易位，从内质网转移到内质网 - 高尔基体中间区和高尔基体。STING 的 C 末端招募并激活 TANK 结合激酶 1（TBK1），导致干扰素调节因子 3（IRF3）磷酸化。磷酸化的 IRF3 二聚化并转移到细胞核，诱导 I 型干扰素（IFN）和多种干扰素刺激基因（ISGs）的产生，这是经典的 cGAS-STING 信号通路。此外，STING 激活还可触发 NF-κB 信号通路，主要产生促炎细胞因子，但该过程是否依赖 TBK1 仍存在争议。
2. cGAS-STING 信号的生物学功能
cGAS 作为 dsDNA 传感器，能广泛识别来自自身和外源的 dsDNA，是组织损伤和感染的关键监测器。cGAS-STING 通路参与多种细胞过程，包括自噬、蛋白质合成、脂质和葡萄糖代谢、凝聚物形成、DNA 损伤修复、细胞衰老和多种细胞死亡方式等 ，通过经典和非经典途径发挥作用。
在系统层面，cGAS-STING 信号通路的失调与多种疾病密切相关，如 Aicardi-Goutières 综合征（AGS）、系统性红斑狼疮（SLE）、婴儿期 STING 相关血管病变（SAVI）、癌症、纤维化以及神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症（ALS）/ 额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病、溶酶体贮积病、青光眼和亨廷顿病等）。近期研究聚焦于 cGAS-STING 在不同细胞类型和组织微环境中的特定功能，有助于深入理解该信号通路在不同环境中的作用及激活机制。
3. dsDNA 诱导 cGAS 激活的机制
3.1 cGAS 和 cGAMP 的发现
2013 年，研究人员发现 cGAMP 是一种内源性环二核苷酸第二信使，可直接结合并激活 STING，启动下游信号级联反应。同时确定了非经典形式的 2'3'-cGAMP 介导生理状态下的 STING 信号传导，并证实 cGAS 是负责 cGAMP 合成的酶。这一系列发现揭示了 cGAS-cGAMP-STING-IRF3-IFN-I 这一新型先天性免疫信号通路。cGAS 能检测多种来源的 dsDNA，且识别过程不依赖 DNA 序列，这引发了对其识别和结合 DNA 结构基础的研究。
3.2 cGAS 介导 dsDNA 识别的结构基础
cGAS 主要由无序且带正电的 N 末端结构域、包含 NTase 核心结构域、高度保守的 Mab21 结构域和新发现的 dsDNA 结合结构域（位点 C）的 C 末端催化结构域组成。正常生理条件下，游离的 cGAS 缺乏合适的结构活性位点。当细胞质中出现异常 DNA 时，cGAS 与 dsDNA 形成 2:2 复合物，发生显著构象变化，打开活性位点并通过表面氢键形成二聚体。每个 cGAS 表面有两个 DNA 结合位点（位点 A 和 B），可独立于序列同时结合两个 dsDNA 分子，dsDNA 分子通过静电相互作用和氢键稳定锚定在 cGAS 二聚体之间，随后 cGAS 活性位点内的残基重排促进其激活，锌离子结合结构域内的其他残基也在 cGAS 二聚化中起关键调节作用。cGAS 对 DNA 的结合偏好长度和机械灵活性，不同物种的 cGAS 激活所需的 DNA 长度不同，这种长度依赖性提高了免疫监测功能的效率。
3.3 cGAS 结合时的 DNA 构象
cGAS 对 DNA 的亲和力受 DNA 构象调节。生理条件下，B-DNA 是主要形式，cGAS 通过其锌离子结合结构域与 B-DNA 骨架结合。Z-DNA 虽在基因组中含量有限，但研究发现 cGAS 对 Z-DNA 的结合亲和力明显低于 B-DNA。多胺（如精胺和亚精胺）可促进 DNA 向 Z-DNA 构象转变，有效减弱 cGAS 的过度激活，为调节 cGAS-DNA 相互作用提供了新途径。
3.4 cGAS 激活中的相分离
cGAS 与 DNA 的结合亲和力不仅依赖长度，还具有浓度依赖性。体外实验中，cGAS 和 DNA 混合可形成具有相分离特征的液滴，即 cGAS-DNA 凝聚物。浓度增加时，液滴变大，cGAS 和 DNA 表现出动态行为。只有全长 cGAS 与长 DNA 倾向于形成更大的液滴，游离 Zn2+离子可进一步促进相分离，增强 cGAS 的酶活性。cGAS 催化结构域内的新 DNA 结合位点 C 对 cGAS-DNA 凝聚物的形成至关重要。这些凝聚物像微型反应器，促进 cGAMP 的产生和下游先天免疫信号的激活，同时保护 DNA 免受三磷酸外切酶（TREX1）的降解，限制屏障 - to - 自整合因子（BAF）的 access，确保 cGAS 的持续激活。生物体和病原体编码的多种蛋白质可正负调节 cGAS 凝聚物的形成，实现复杂功能。
4. cGAS 的细胞分布和易位
cGAS 最初被认为是胞质 DNA 传感器，但现在发现其精确的亚细胞定位对 dsDNA 感知和下游信号通路激活至关重要。cGAS 分布于线粒体、溶酶体、质膜、微核和细胞核等多种细胞区室，其在这些区室的存在受尚不明确的机制调控。
例如，游离的 cGAS 可通过 N 末端结构域与质膜结合，抑制其过度激活；MYO1F 介导的 KAT2A 招募可使 cGAS 乙酰化，促进其定位于质膜。核内 cGAS 常被观察到，部分 cGAS 被隔离在核仁中，其催化活性受组蛋白 H2A-H2B 异二聚体的酸性补丁抑制，且核内 cGAS 的三个 DNA 结合位点常被占据，阻止其与核 DNA 相互作用。病毒感染或溶酶体功能障碍时，cGAS 会明显易位到细胞质，执行经典功能。此外，cGAS 可因微核膜破裂而富集在微核中，在肿瘤细胞中还可定位于线粒体外膜，在亨廷顿病和溶酶体贮积病中与溶酶体有关。利用先进的显微镜和成像技术，可更精确地追踪 cGAS 的定位，其复杂的易位调控为 cGAS-STING 研究带来新的探索方向。
5. cGAS 调控的翻译后修饰（PTMs）
cGAS 在多种基本细胞过程中发挥重要作用，其活性和蛋白质稳定性在体内受到精确严格的调控，失调可能导致异常的先天免疫激活，引发多种疾病。PTMs 是调节 cGAS 功能的关键机制，包括磷酸化、泛素化、SUMOylation、乙酰化、甲基化、棕榈酰化等多种修饰方式。
5.1 磷酸化
磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）/AKT 信号通路在癌症中常过度活跃，AKT 介导的 cGAS 丝氨酸 291（Ser291）磷酸化可抑制其酶活性，减弱对病毒感染的免疫反应。有丝分裂时，细胞周期蛋白依赖性激酶 1（CDK1）- 细胞周期蛋白 B 激酶复合物可磷酸化人 cGAS，降低 cGAMP 合成能力，防止细胞分裂时 cGAS 异常激活。布鲁顿酪氨酸激酶（BLK）介导的人 cGAS 酪氨酸 215（Tyr215）磷酸化维持其细胞质定位，检测到异常游离 dsDNA 时，Tyr215 去磷酸化，激活下游信号。DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-PK）可在 T68 或 S213 位点磷酸化 cGAS，抑制其酶活性；雷帕霉素复合物 2（mTORC2）在 S37 位点磷酸化 cGAS，促进其定位于染色质，通过表观遗传模式调节细胞生长和获得性耐药，且不依赖 STING 信号。脾酪氨酸激酶（SYK）在病毒内吞后激活，磷酸化 cGAS，启动下游先天免疫反应。cGAS 磷酸化和去磷酸化的平衡对维持细胞稳态和免疫反应至关重要。
5.2 泛素化
在静止细胞中，cGAS 在 K414 位点发生 K48 连接的泛素化，通过 p62 介导的蛋白酶体或自噬 - 溶酶体途径启动降解。核内 cGAS 的降解也受泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）调控，SPSB3 通过与 cullin-RING 泛素连接酶 5（CRL5）复合物相互作用，使核内 cGAS 泛素化。MARCH8 可催化 cGAS 在 K411 位点发生赖氨酸 - 63（K63）连接的泛素化，破坏其 DNA 结合能力，减弱 cGAMP 产生。Listerin 通过招募 E3 泛素连接酶 TRIM27 促进 cGAS 的 K63 连接泛素化，使其转运到内体进行降解。相反，去泛素化酶（DUBs）通过介导 cGAS 的去泛素化调节其稳定性，如 USP29、USP27X 和 USP14 在 DNA 病毒感染时去除 cGAS 上 K271 位点的 K48 连接多聚泛素链，稳定 cGAS 蛋白，增强抗病毒免疫反应；OTUD3 直接结合 dsDNA，与 cGAS 相互作用，稳定 cGAS 并增强其酶活性，促进抗病毒免疫。泛素化和去泛素化共同控制 cGAS 的稳定性和活性。
5.3 SUMOylation
cGAS 也受 SUMOylation 调节，在静止细胞和病毒感染时均有体现。TRIM38 可在静止细胞中催化 cGAS 在 K217 位点的 SUMOylation，减弱 cGAS 降解；HSV-1 感染可导致 cGAS 在 K464 位点 SUMOylation，增强其稳定性，同时在 K335、K372 和 K382 位点的 SUMOylation 会减弱其 DNA 结合能力，但相应的 E3 连接酶尚未确定。sentrin 特异性蛋白酶 7（SENP7）促进这些赖氨酸残基的去 SUMOylation，增强 cGAS 激活。SUMOylation 是调节 cGAS 的重要方式，但它与其他修饰之间的复杂关系仍需进一步明确。
5.4 乙酰化
乙酰化在多种生物学过程中起调节作用。在静止细胞中，cGAS C 末端的赖氨酸残基 K384、K394 和 K414 发生乙酰化，减弱其酶活性，阿司匹林可直接乙酰化这些位点，抑制 cGAS 介导的免疫反应。当细胞质中异常积累 dsDNA 时，HDAC3 介导这些 C 末端赖氨酸残基的去乙酰化，解除对 cGAS 的抑制，增强信号传导。有趣的是，赖氨酸残基 K384 和 K414 的乙酰化模拟突变会降低 cGAS 诱导细胞凋亡的能力，而 K198 的突变则增强 cGAS 依赖的 IFN 信号传导。KAT5 可催化 cGAS N 末端多个赖氨酸残基（K47、K56、K62 和 K83）的乙酰化，增强其 DNA 结合亲和力，促进先天免疫反应。cGAS 不同结构域的乙酰化修饰具有不同功能，特定赖氨酸残基的乙酰化组合可能调控 cGAS 的多种功能。
5.5 甲基化
蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）可直接与 cGAS 相互作用，在静止细胞中催化 R124 的对称二甲基化，损害 cGAS 的 DNA 结合亲和力，防止其异常激活。PRMT1 和 PRMT3 分别在 R133 和 R111 位点甲基化 cGAS，抑制 cGAS 二聚化和 cGAS-STING 激活。PRMT1 还与免疫逃逸有关，其抑制剂与免疫检查点阻断剂联合使用可增强癌症免疫，目前正在进行 I 期临床试验。此外，赖氨酸残基也可被甲基化，SUV39H1 催化 cGAS 在 K362 位点的甲基化，促进染色质保留，减弱 cGAS 活性，而丝氨酸剥夺可阻止该甲基化事件，促进 cGAS 从染色质释放并重新激活，因此饮食中限制丝氨酸可能成为癌症治疗的干预策略，甲基转移酶有望成为调节癌症免疫治疗的潜在靶点。
5.6 棕榈酰化
STING 在高尔基体的棕榈酰化对下游先天免疫反应的激活至关重要，cGAS 在非静止状态下也会发生棕榈酰化，且不依赖 cGAMP 或 STING 信号。cGAS 的棕榈酰化位点为 C474，由 ZDHHC18 催化，该修饰减弱 cGAS 与 dsDNA 的结合，抑制其寡聚化和激活；而 ZDHHC9 介导的 C404/405 位点的棕榈酰化则增强 cGAS 的酶活性。溶磷脂酶样 1（LYPLAL1）可诱导 cGAS 的去棕榈酰化，抑制其酶活性，抑制 LYPLAL1 可增强 cGAS 介导的免疫反应。不同位点的棕榈酰化修饰对 cGAS 功能影响不同，反映了其调节的复杂性。
5.7 其他修饰：谷氨酸化、NEDDylation、PARylation 和乳酸化
除上述修饰外，cGAS 还有其他调节修饰。谷氨酸化由微管蛋白酪氨酸连接酶样（TTLL）家族酶催化，在 E272 和 E302 位点发生，减弱 cGAS 的催化活性或 DNA 结合能力，羧肽酶谷氨酸（CCP）酶可催化去谷氨酸化，重新激活 cGAS。ARIH1 作为 E3 泛素连接酶，催化 cGAS 在 K187 位点的 ISG15 单泛素化，促进 cGAS 寡聚化，增强对 HSV-1 感染的抗病毒免疫。RNF111 作为 cGAS 的 NEDD8 E3 连接酶，在 K231 和 K421 位点介导 NEDDylation，促进 cGAS 二聚化和 dsDNA 结合。病毒感染或 DNA 损伤时，核内聚（ADP - 核糖）聚合酶 1（PARP1）转移到细胞质，催化 cGAS 在 D191 位点的 PARylation，阻断 dsDNA 结合。cGAS 还可发生乳酸化，其修饰位点和效果取决于具体情境，可能影响 cGAS 的相分离、降解或稳定性，进而影响 IFN-I 反应。这些修饰共同构成了 cGAS 复杂的调控网络。
6. cGAS 在疾病中的失调
6.1 感染性疾病
cGAS-STING 通路是先天免疫系统的重要组成部分，在抵御病原体入侵中发挥关键作用。病毒感染（如 HSV-1）可诱导线粒体应激，导致线粒体 DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中，cGAS 不仅能监测细胞核中的病毒 DNA，还能识别这些异常的 mtDNA，触发先天免疫反应。在 HIV-1 等逆转录病毒感染中，cGAS 通过与 PQBP1 直接相互作用被招募到 HIV-1 衣壳上，启动抗病毒反应。
细菌感染（如铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、类鼻疽伯克霍尔德菌和泰国伯克霍尔德菌等）也能激活 cGAS-STING 信号通路，cGAS 识别细菌基因组 DNA 或释放的 mtDNA，引发选择性自噬，清除细菌。寄生虫感染（如疟原虫和弓形虫）时，cGAS 感知寄生虫基因组 DNA，激活信号级联反应，诱导 IFN-Is，限制寄生虫增殖。然而，cGAS-STING 信号通路在抵抗病原体中的作用复杂且因情境而异，如 cGAS-STING 信号缺陷的小鼠对曼氏血吸虫和约氏疟原虫致死株的抵抗力反而增加，凸显了该通路在宿主 - 病原体相互作用中的多样性。
6.2 自身免疫和自身炎症性疾病
cGAS 与 dsDNA 的相互作用不依赖序列，这使其既能识别外源 DNA，也能识别自身 DNA。cGAS 的过度激活在自身免疫和自身炎症性疾病（如类风湿关节炎（RA）、A
