肿瘤内 HIF-1α 调控恶病质配体生成致宿主消瘦：机制新解

癌症恶病质严重影响患者生活质量和死亡率，其发病机制尚不清楚。研究人员以果蝇和小鼠为模型，开展肿瘤与宿主相互作用机制的研究。结果发现 HIF-1α/Sima 可促进 ImpL2/IGFBP-5 转录，该轴与癌症恶病质相关，为其治疗提供新方向。

　　在医学研究的广阔领域中，癌症恶病质一直是困扰科学界的难题。癌症恶病质，也被称为肿瘤诱导的宿主消瘦，超过半数的晚期癌症患者会受其影响。它以肌肉萎缩和脂质流失为主要特征，极大地降低了患者的生活质量，还显著增加了死亡率。与普通的营养不良不同，癌症恶病质很难通过营养补充来改善，而且阻断全身炎症反应对缓解其消瘦症状的效果也十分有限。由于缺乏有效的遗传动物模型来全面评估肿瘤与宿主之间的相互作用，导致癌症恶病质的潜在机制一直模糊不清。

为了攻克这一难题，武汉大学的研究人员开展了深入研究。他们整合果蝇和小鼠肿瘤模型，致力于探究肿瘤调节恶病质蛋白产生或分泌的机制，以及癌症恶病质的发病机制。研究结果意义重大，他们发现缺氧诱导因子 HIF-1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α）是促进 ImpL2/IGFBP-5 产生的关键因素 ，并证实了 HIF-1α-IGFBP-5 轴与胰腺癌患者的恶病质相关。这一发现为深入理解癌症恶病质的发病机制提供了新的视角，为开发针对性的治疗策略奠定了基础，相关研究成果发表在《Cell Insight》上。

研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，利用转基因和突变果蝇构建不同的肿瘤模型，同时通过皮下注射 C26 细胞构建小鼠肿瘤模型。采用 RNA 提取和 qPCR 技术，检测相关基因的表达水平；运用 Western blotting 技术，分析蛋白质的表达情况；借助免疫荧光染色技术，观察蛋白在组织中的表达定位。此外，还通过构建质粒进行双荧光素酶报告基因实验和染色质免疫沉淀（ChIP）实验，探究基因的转录调控机制 。在研究中使用的样本包括果蝇组织、小鼠组织以及细胞系，如 C26 细胞、3T3-L1 细胞和 C2C12 细胞等。

下面来看具体的研究结果：

• HIF-1α/Sima 促进果蝇中 ImpL2 转录：研究人员基于生物信息学分析，发现 HIF-1α/Sima 是调节 ImpL2 转录的潜在转录因子。通过在 S2R + 细胞中过表达 HIF-1α/Sima、进行突变分析和 ChIP 实验等，证实了 HIF-1α/Sima 可直接结合到 ImpL2 启动子区域，促进其转录。并且，HIF-1α/Sima 在多种组织或细胞中都能调节 ImpL2 转录。
• HIF-1α/Sima-ImpL2 轴对果蝇 yki^3SA肿瘤诱导的消瘦至关重要：通过适度抑制 HIF-1α/Sima 活性，研究人员发现 yki^3SA-gut 肿瘤中 ImpL2 表达降低，胰岛素 / IGF 信号改善，系统器官消瘦症状减轻，这表明 HIF-1α/Sima-ImpL2 轴在 yki^3SA- 肿瘤诱导的全身宿主消瘦中起着关键作用。
• HIF-1α/Sima-ImpL2 轴对其他果蝇肿瘤诱导的消瘦也很重要：在研究 Ras1^A肿瘤和 larval scrib¹Ras^V12眼盘肿瘤时发现，HIF-1α/Sima-ImpL2 轴可增强肿瘤的恶病质能力，且在不同肿瘤类型中，该轴都与宿主消瘦相关。
• 去除肿瘤中的 HIF-1α 可减轻小鼠的宿主消瘦：在小鼠实验中，通过慢病毒感染敲低 C26 肿瘤细胞中的 HIF-1α 表达，发现肿瘤中 HIF-1α 靶基因和 Igfbp5 表达降低，宿主的消瘦症状得到显著改善，这说明 HIF-1α 在肿瘤诱导的小鼠宿主消瘦中起着重要作用。
• 肿瘤分泌的 IGFBP-5 导致器官消瘦：体外实验表明，IGFBP-5 可抑制 C2C12 肌管分化，导致肌管萎缩和 3T3-L1 脂肪细胞脂解增加，进而抑制 IGF 信号。体内实验中，IGFBP-5 基因敲除的 C26 肿瘤小鼠的消瘦症状明显改善，这证实了肿瘤分泌的 IGFBP-5 是导致器官消瘦的重要因素。
• HIF-1α-IGFBP-5 轴与胰腺癌患者的恶病质相关：对胰腺癌患者的研究发现，有恶病质或体重下降的患者，其肿瘤样本中 HIF-1α 和 IGFBP-5 的表达水平显著高于良性胰腺疾病患者和无体重下降的胰腺癌患者，且 HIF-1α 和 IGFBP-5 的表达水平呈正相关，这表明 HIF-1α-IGFBP-5 轴与胰腺癌患者的体重下降或恶病质密切相关。

综合研究结论和讨论部分，这项研究首次发现 HIF-1α 作为一种保守的调节因子，在恶性肿瘤中促进 IGF 拮抗配体的产生，从而导致全身宿主消瘦。研究还验证了肿瘤内 HIF-1α-IGFBP-5 轴与胰腺癌患者恶病质之间的正相关关系。这不仅为肿瘤分泌的恶病质蛋白的生产调节机制提供了新的见解，也为进一步研究不同病理条件下的消瘦或免疫代谢失调提供了重要依据。同时，研究中发现的 HIF-1α/Sima-ImpL2 轴在不同器官间的调节作用，有助于更全面地理解肿瘤与宿主之间的相互作用，为开发针对癌症恶病质的治疗策略提供了潜在的靶点和理论基础 ，在癌症研究领域具有重要的意义。