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孕期接触地塞米松（Dex）会致胎儿骨骼发育不良，但机制不明且治疗手段有限。研究人员以鸡胚和斑马鱼幼体为模型，研究氧化应激诱导骨骼发育异常的机制及 CPP 的作用。结果显示，CPP 可缓解骨骼发育不良，其机制是抑制磷脂过氧化和铁死亡。这为治疗骨骼发育异常提供了新思路。
在生命的奇妙旅程中，胎儿的骨骼发育至关重要。然而，孕期的一些不良因素却可能成为骨骼发育的 “绊脚石”。地塞米松（Dex）作为一种常见的药物，若孕妇在孕期接触，就可能导致胎儿骨骼发育不良，出现诸如骨骼长度、形状和密度异常等问题。但由于目前对其背后的机制了解有限，有效的治疗方法也十分匮乏，这无疑给相关研究带来了巨大挑战。为了攻克这一难题，来自多个研究机构的研究人员携手展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Investigation》上，为我们带来了新的希望。
研究人员主要运用了多种技术方法来开展研究。在模型构建方面，选用了鸡胚和斑马鱼幼体模型，这两种模型具有生长迅速、便于实验操作且与哺乳动物基因高度保守等优势。在分析检测技术上，运用了液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）来鉴定抗氧化肽，通过多种染色技术（如阿尔新蓝和茜素红染色、H&E 染色等）观察骨骼系统和组织形态，利用微 CT 分析评估骨密度和其他骨参数，借助铁染色试剂盒和多种分子生物学实验（如 Western blot、qRT - PCR 等）探究相关机制。
研究结果如下：
- CPP 是蛋白质水解物中的抗氧化肽：研究人员制备了多种动物和植物蛋白水解物，经超滤处理后，利用 LC - MS/MS 结合相关分析方法，筛选出具有抗氧化活性的肽。通过一系列实验，最终确定峰 8 为环（苯丙氨酰 - 苯丙氨酰）（CPP），且其具有较强的抗氧化能力。
- CPP 逆转氧化应激引发的骨骼发育缺陷：以 2,2’ - 偶氮二（2 - 甲基丙脒）二盐酸盐（AAPH）诱导鸡胚氧化应激模型，发现 AAPH 导致鸡胚长骨长度缩短、增殖区长度减少和骨密度降低，而 CPP 能够有效改善这些问题，表明其可通过对抗氧化应激来挽救骨骼发育缺陷。
- CPP 改善 Dex 诱导的胎儿骨骼发育不良：Dex 处理鸡胚和斑马鱼幼体后，导致体重下降、骨骼发育异常、增殖区长度缩短和骨密度降低等不良影响。而 CPP 能够剂量依赖性地逆转这些变化，促进胎儿骨骼发育。
- CPP 抑制 Dex 诱导的磷脂过氧化：运用全球氧化还原脂质组学检测多种氧化磷脂，发现 Dex 处理后氧化磷脂水平升高，而 CPP 处理可降低其水平。同时，通过 Western blot 和细胞染色实验证实，CPP 能减少脂质过氧化终产物 4 - HNE 的积累，降低细胞脂质活性氧（ROS）水平，抑制脂质过氧化。
- CPP 挽救磷脂过氧化导致的骨骼发育缺陷：利用铁死亡抑制剂 Fer - 1 和脂质过氧化诱导剂 RSL3 进行实验，结果表明脂质过氧化参与了 Dex 诱导的骨骼发育缺陷过程，而 CPP 能够有效缓解 RSL3 诱导的骨骼发育抑制，进一步证明其通过抑制脂质过氧化来改善胎儿骨骼发育缺陷。
- CPP 通过上调 GPX4 表达抑制骨骼中的磷脂过氧化和铁死亡：通过 TUNEL 检测、基因表达分析等实验发现，Dex 诱导鸡胚骨骼发生铁死亡，而 CPP 能够抑制铁死亡。机制研究表明，CPP 可调节与脂质过氧化和铁死亡相关的酶和基因表达，降低铁含量，上调谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的表达，从而发挥保护作用。
研究结论和讨论部分指出，本研究利用鸡胚、斑马鱼幼体和软骨细胞系，证实了 CPP 的抗脂质过氧化作用及其对早期氧化应激诱导的骨骼发育缺陷的保护作用。尽管 CPP 在骨骼发育异常治疗方面展现出一定潜力，但目前还缺乏对其长期影响的研究，也未在哺乳动物模型中进行验证。不过，该研究为早期骨骼发育异常的治疗提供了新的策略，即通过调节 GPX4 来改善骨骼发育，同时也表明 CPP 有望成为治疗骨骼发育缺陷的潜在二肽。这一研究成果为后续深入探索骨骼发育异常的治疗方法奠定了坚实基础，具有重要的理论和实践意义。
