淀粉样蛋白生成通过激活HSF1促进乳腺癌转移定植的细胞生存机制

为解决乳腺癌转移过程中关键限速步骤——转移定植的分子机制问题，研究人员开展HSF1（热休克因子1）在乳腺癌转移中作用机制的研究。通过体内外实验证实，转移定植过程中淀粉样蛋白β（Aβ）纤维形成激活HSF1，而HSF1缺失或抑制会加剧淀粉样蛋白沉积并抑制肿瘤生长。该研究揭示了HSF1-Aβ双向调控在转移中的关键作用，为靶向HSF1的转移治疗提供新策略。

　　

乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中转移是导致患者死亡的主要原因。尽管早期乳腺癌患者5年生存率可达99%，但发生远处转移后骤降至32%。转移过程中，肿瘤细胞需要克服血液循环中的机械压力、缺氧以及靶器官微环境的挑战，其中定植（colonization）作为转移的限速步骤，其分子机制尚不明确。热休克因子1（HSF1）作为应激反应的核心调控因子，虽已知可促进上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞特性，但其在转移定植阶段的作用仍是未解之谜。

美国印第安纳大学等机构的研究团队在《Cell Stress and Chaperones》发表的研究，首次揭示了HSF1通过调控淀粉样蛋白β（Aβ）纤维动态平衡促进转移定植的机制。研究采用临床样本队列（13对原发-转移匹配肿瘤）和多种乳腺癌细胞系（包括高转移性MDA-MB-231-BoM），结合体内小鼠心内注射模型，发现：1）转移灶中HSF1活性显著高于原发灶；2）体外克隆形成过程中伴随Aβ纤维积累和HSF1激活；3）HSF1与Aβ形成双向调控环路——Aβ诱导HSF1活化，而HSF1缺失又加剧淀粉样沉积；4）小分子抑制剂SISU-102和KRIBB11可有效抑制肿瘤定植。该研究为靶向转移"阿喀琉斯之踵"提供了新思路。

关键技术方法包括：1）临床队列分析（112例原发/141例转移肿瘤的免疫组化）；2）心内注射转移模型（n=8-9/组）；3）Aβ(1-42)肽段转染诱导淀粉样沉积；4）OC抗体ELISA检测Aβ纤维；5）三维肿瘤球培养评估抑制剂效果。

研究结果：
HSF1缺失减少转移性乳腺肿瘤形成
通过心内注射绕过肿瘤细胞血行扩散步骤，发现HSF1敲除使小鼠转移负荷降低62%（P<0.01），肿瘤体积缩小3.2倍，证实HSF1对定植而非扩散阶段的关键作用。

HSF1在转移瘤和体外克隆形成中激活
TNBC患者转移灶磷酸化HSF1（pS326）阳性细胞比例较原发灶高2.1倍（P=0.013）。体外实验显示，克隆形成细胞的HSF1活性较常规培养细胞高3-5倍，提示微环境压力诱导HSF1活化。

克隆形成伴随淀粉样蛋白生成并激活HSF1
使用构象特异性抗体OC检测发现，克隆形成细胞Aβ纤维含量较对照组高4.8倍（P<0.001）。转染Aβ(1-42)肽段8小时后，HSF1磷酸化水平达峰值，证实淀粉样沉积直接激活HSF1。

转移瘤中Aβ纤维与HSF1活性正相关
独立队列分析显示，转移灶Aβ纤维阳性率较原发灶高37%（P=0.002），且仅转移组存在HSF1活性与Aβ的显著相关性（r=0.42, P<0.001），提示转移特异性调控机制。

抑制HSF1增加淀粉样蛋白沉积
HSF1抑制剂SISU-102（靶向DNA结合域）处理24小时使Aβ纤维增加2.3倍（P<0.01），而敲除HSF1产生类似效果，证实HSF1对淀粉样沉积的负调控作用。

HSF1抑制削弱克隆和肿瘤球生长
SISU-102和KRIBB11（靶向转录激活域）使三维肿瘤球面积减少55-72%（P<0.001），且对高转移性BoM细胞系效果更显著，提示HSF1抑制剂对晚期肿瘤的选择性。

该研究建立了"转移定植-Aβ沉积-HSF1激活"的分子环路模型：定植过程中肿瘤细胞产生Aβ纤维作为应激信号，激活HSF1以维持蛋白稳态；而HSF1通过抑制过度淀粉样沉积促进细胞存活，形成正反馈循环。这一发现不仅解释了为何HSF1活性与乳腺癌不良预后相关，更揭示了转移灶特有的代谢弱点——与阿尔茨海默病相似的淀粉样蛋白病理过程在肿瘤中竟成为"促生存"机制。研究同时验证了两种HSF1抑制剂（已进入临床前研究的SISU-102和KRIBB11）的抗转移潜力，为开发"转移靶向治疗"提供了理论依据。值得注意的是，HSF1在转移不同阶段可能具有双重角色：早期通过EMT促进细胞扩散，后期通过调控蛋白稳态支持定植，这种时空特异性使其成为极具前景的干预靶点。